发布时间：2019/10/15    浏览：64832次    

2018 年 10 月 1 日，北京时间 17 时 30 分许， 美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）因为在肿瘤免疫领域做出的贡献，荣获 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。

癌症是全世界的主要健康负担，尽管在医学治疗方面不断取得进展，但是抗癌药物的耐药性和负面影响仍然是导致治疗失败的重要原因。越来越多的证据表明，肠道细菌可以通过调节疗效或毒性来影响化疗和免疫治疗药物的反应。此外，肿瘤内细菌已被证明可以调节化疗反应。与此同时，抗癌治疗本身也会显著影响肠道菌群组成，从而扰乱体内平衡，加重患者的不适。

微生物群落失调可引发癌症

慢性炎症及其引起的损害是癌症发生的重要诱因之一。因此，微生物在癌症的发生中起着关键作用。

结直肠癌是世界第三大恶性肿瘤，炎症性肠病是结直肠癌发生的重要风险因素。研究发现，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）在结直肠癌组织中显著富集。

幽门螺杆菌感染与胃癌有关，但它只是导致胃癌的众多诱因之一。吸烟等环境因素和宿主遗传也有影响。胃癌是世界范围内导致癌症相关死亡的第二大原因。

乳腺癌和前列腺癌分别是导致女性和男性癌症死亡的主要原因。甲基杆菌属细菌数量的减少与更严重的乳腺癌发生有关。男性前列腺癌通常也与炎症有关，这些炎症可能来自于尿道微生物群的紊乱。

微生物群落会影响癌症治疗

微生物可以干扰癌症化疗和免疫治疗的临床结果，主要表现为三种结果：1）促进药物疗效；2）抑制和损害抗癌作用；3）调节抗癌药物的毒性。

抑制癌症药物的一个例子是肿瘤组织中存在猪鼻支原体（Mycoplasma hyorhinis），它会降低药物的效率，比如嘧啶类抗肿瘤药物吉西他滨（gemcitabine）。吉西他滨的耐药性也被证明是由γ-变形菌所引起，比如大肠杆菌、沙雷氏菌、克雷伯氏菌等革兰氏阴性菌。这些细菌会表达一种酶来调节药物，从而使其失活。在吉西他滨治疗的病例中，联合使用抗生素可以提高治疗的效率。

一些类型的治疗则依赖于某些细菌的存在，比如铂类化合物化疗。一项研究发现，奥沙利铂治疗同时使用抗生素会降低小鼠的癌症消退和存活率，而另一项研究表明顺铂与乳杆菌属细菌联合使用可以改善治疗反应。在这种情况下，药物的疗效取决于细菌所产生的活性氧。

环磷酰胺作为治疗癌症的化疗药物，其抗癌功能依赖于对抗癌免疫的刺激。免疫系统需要细菌的帮助来完成它的任务，事实上，小鼠模型研究表明环磷酰胺治疗只有在存在完整的肠道菌群的情况下才有效。环磷酰胺治疗导致一组革兰氏阳性细菌（约氏乳杆菌、鼠乳杆菌和海氏肠球菌）转移到淋巴结和脾脏，它们在那里刺激了小鼠的免疫反应。无菌小鼠和抗生素处理小鼠对环磷酰胺均有耐药性。口服海氏肠球菌（Enterococcus hirae）恢复了对环磷酰胺的反应。

细菌还能调节抗癌药物的毒性。一个典型的例子是治疗结肠癌的新药伊立替康。药物在肝脏中会失活，但一旦进入肠道，就会被细菌酶重新转化为活性形式，从而对肠道造成损伤或引发腹泻。这种毒性与肠道细菌多样性降低和肠道中梭杆菌和变形菌的增加有关。

癌症免疫疗法尤其依赖于正确细菌的存在，这再次证实了我们的免疫系统在多大程度上依赖于我们的微生物群落。易普利姆玛（Ipilimumab）是一种单克隆抗体，能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞抗原CTLA-4的分子，ipilimumab治疗主要依赖于特定的多形拟杆菌和脆弱拟杆菌。除了调节治疗反应，肠道菌群也参与ipilimumab诱导的结肠炎，当存在大量的拟杆菌门的细菌时，ipilimumab诱导的结肠炎降低。

双歧杆菌与T细胞反应密切相关。对抗程序性细胞死亡蛋白配体PD-L1的免疫疗法结合双歧杆菌几乎消除了小鼠黑色素瘤的生长。

癌症治疗影响肠道菌群

化疗对人体微生物群落的影响很大。研究已经表明，白血病患者进行化疗使其粪便样本中的细菌总数减少了100倍。肠道微生物多样性下降，肠道中拟杆菌属、梭菌属XIVa簇、普氏栖粪杆菌和双歧杆菌属细菌减少3000-6000倍。健康细菌数量减少，而致病性肠球菌的数量明显增加。

环磷酰胺治疗导致小鼠肠道中厚壁菌门/拟杆菌门的比率增加，拟杆菌门细菌明显减少，放线菌门细菌明显增加。

化疗对肠道菌群影响的另一个例子是吉西他滨治疗。吉西他滨治疗后，肠道中优势细菌厚壁菌门和拟杆菌门细菌显著下降。它们的减少使得一些非优势细菌生长，包括变形菌门（主要是大肠杆菌）和疣微菌门。总的来说，化疗会破坏肠道菌群体内平衡，导致致病菌过度生长，从而加剧或延续化疗引起的肠道损伤，从而导致不良事件的发生。

与化疗相比，很少有证据表明免疫治疗对肠道菌群的调节作用。然而，ipilimumab治疗可导致人类和小鼠肠道中拟杆菌目和伯克氏菌目细菌减少，梭菌纲细菌增加。

如何改善癌症治疗期间和治疗后的肠道菌群

很明显，癌症治疗会导致菌群失调，而菌群失调又可能会影响治疗效果。与所有领域一样，包括癌症治疗，为了恢复肠道菌群和/或预防癌症治疗的负面影响，研究人员尝试了益生菌、益生元、合生元（益生菌与益生元组合）和后生元（益生菌代谢产物）等干预。

益生菌

目前使用的益生菌大多是乳杆菌或双歧杆菌，因为它们是研究最多的细菌菌属且使用安全。

在人体内使用粪肠球菌进行的一些小规模研究以及在大鼠体内使用不同的乳杆菌和双歧杆菌菌株进行的其它研究中，益生菌没有显示出任何屏蔽作用。然而，正确的剂量、给药时间以及合适菌株的选择对治疗疗效起着关键作用。

一些研究报告在人和老鼠身上都有疗效。补充鼠李糖乳杆菌GG可以减少5-氟尿嘧啶治疗的结肠癌患者的腹泻。在受不同肿瘤影响的患者以及由于化疗导致免疫功能受损的患者中，短双歧杆菌菌株已经被证明可以保护免受感染，并通过保持pH值在7以下来改善肠道环境。

益生菌除了能够减轻化疗的副作用外，还能提高癌症治疗的效果。嗜酸乳杆菌与顺铂联用可更明显减少肺癌小鼠肿瘤的生长。嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）可提高小鼠抗PD -1免疫治疗的效果，双歧杆菌可改善黑色素瘤小鼠抗PD-L1免疫治疗的反应，几乎消除了肿瘤的生长。

益生元

益生元主要是膳食纤维，它们是不可被消化吸收，但可被大肠中的共生微生物发酵的碳水化合物。这种发酵过程的产物是短链脂肪酸，它能降低肠道pH值，这有助于肠道中有益的乳杆菌和双歧杆菌的生长。抗性淀粉也是一种众所周知的益生元，它能促进丁酸的产生，丁酸具有潜在的抗癌和抗炎症作用。

除了肿瘤预防作用以外，益生元也被证明可以促进化疗的有效性。菊粉和低聚果糖可增强6种不同药物（5-氟尿嘧啶、阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷）对肝癌小鼠中的疗效，表现为寿命延长。

合生元

合生元（synbiotics）是益生菌和益生元协同作用的组合。在合生元配方中，益生元应选择性地促进其中益生菌的生长。到目前为止，我们对合生元对癌症治疗的影响知之甚少。将益生菌发酵乳酸菌BR11与益生元低聚果糖联合应用于5-氟尿嘧啶引起的大鼠肠道粘膜炎，其效果与益生菌单独使用并没有进一步改善。

与此相反，研究人员在接受新辅助化疗的食管癌患者中使用合生元获得了积极的效果。研究人员将短双歧杆菌、干酪乳杆菌和低聚半乳糖的复合物（合生元）与单独使用益生菌粪链球菌（对照组）进行了比较。与对照组相比，合生元减少了多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶化疗方案引起的腹泻的严重程度、淋巴细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生。症状的改善可归因于肠道菌群组成的改变，因为与对照组患者相比，在接受合生元的受试者中，有害菌减少了，而有益菌增加了。

后生元

后生元（postbiotics）是益生菌发酵益生元的代谢产物。最著名的后生元是短链脂肪酸丁酸，它是通过碳水化合物发酵产生的。后生元在某些方面可能会带来与产生它们的活细菌相同的效果，使它们成为比活性益生菌更安全有效的替代品。

一项研究表明，植物乳杆菌发酵上清液可以增强5-氟尿嘧啶的效力，增加癌细胞凋亡，降低癌细胞的存活率。这一结果表明使用后生元来提高癌症治疗的疗效，同时减轻不良副作用的潜力。

抗生素

尽管抗生素深深地影响着我们的肠道菌群，但在一些癌症治疗的案例中，使用抗生素是有一定意义的。最理想的情况是，使用非常特定的抗生素，只针对抑制抗癌药物疗效的有害细菌。抑制肿瘤药物疗效的一个例子是肿瘤组织中存在猪鼻支原体（Mycoplasma hyorhinis），这会损害了抗肿瘤药物吉西他滨的有效性。在这种情况下，使用抗生素杀死猪鼻支原体可能可以提高治疗效率。这确实在结肠癌小鼠身上得到了证明，这些小鼠同时接受吉西他滨和抗生素环丙沙星的治疗。

除此之外，在大多数癌症治疗中，抗生素对免疫和化疗的疗效都有负面影响：不仅对抗癌药物的疗效有负面影响，而且对药物的副作用也有负面影响，抗生素常常会加重副作用。这在各种通过顺铂、奥沙利铂、抗CTLA-4、PD-1/PD-L1免疫治疗、CpG寡脱氧核苷酸免疫治疗和环磷酰胺治疗的动物和人类研究中都有发现。

最后，请照顾好我们的肠道菌群！

与几乎所有疾病一样，宿主的遗传易感性和营养、生活方式等环境因素都发挥了作用，肠道菌群也起了重要作用。

宿主、药物和微生物组之间的相互作用非常复杂，科学家们已经在这方面做了大量工作。尽管如此，我们必须记住，大多数科学研究都是在动物模型上进行的，这并不是100%可以直接转移到人类身上。

健康的生活方式、多样化的未经加工的营养和补充安全的益生菌与益生元可以预防癌症的发展，提高癌症治疗效果和减轻药物副作用。

请记住，照顾好你的肠道菌群，它也会好好的照顾你！

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