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为何说肠道菌群将成为下一个糖尿病治疗的新靶点?

发布时间:2018/09/11    浏览:85890次    

随着微生物组研究的深入,肠道菌群与2型糖尿病的关系越来越清晰,这也是近几年来糖尿病研究领域的热点。11月6日,2016同济内分泌代谢论坛上,糖尿病研究方面的知名专家——中山大学孙逸仙纪念医院李焱教授介绍了相关研究进展。


胰岛β细胞功能减退,和(或)胰岛素抵抗是糖尿病的发病机制,但究竟是什么原因引起的,目前并没有弄清楚。但很多国内外的流行调查研究发现了一些有趣的现象:现在糖尿病人群越来越大,但是1型和2型的比例并没有发生很大的改变,是否说明环境同时影响了1型和2型?喝牛奶多的地方,1型糖尿病人群多,肥胖人群得2型糖尿病的比例高,是否提示饮食与影响?


考虑到糖尿病等慢性疾病的关键点在于遗传与环境间的相互作用,所以越来越多的研究者们将目光放到环境身上,而肠道菌群可能是环境因素中非常重要的部分。


一、有个神秘的杀手:慢性炎症

目前认为,慢性炎症是导致胰岛素β细胞损伤和胰岛素抵抗的一个重要因素。这些炎症因子对人体细胞是有破坏作用的,导致胰岛β细胞增殖减少、凋亡增多;胰岛素分泌减少;破坏胰岛素受体,导致胰岛素敏感性下降。

理解了这一点,我们就很容易明白,为什么感冒时血糖会升高,很难控制。


二、谁激活了慢性炎症:肠道菌群

越来越多的证据表明,菌群失调造成内毒素入血所致慢性炎症是推动肥胖、糖尿病等代谢性疾病发展的重要因素之一。

1. 糖尿病患者的肠道菌群确实发生了变化


① 2012年我国学者发表于Nature的研究通过元基因组关联分析发现,T2DM的菌群多样性下降,菌群丰度谱发生改变,某些产丁酸益生菌减少,条件致病菌数量增加,还发现了有益菌群和有害菌群之间存在拮抗关系。


② T2DM患者的梭杆菌丰度较高;对不同糖耐量状态个体的代谢组学研究显示,糖耐量正常组和T2DM组之间有明显的分离趋势。


③ 1型糖尿病孩子与正常的孩子相比,Actinobacteria 和 Firmicutes 显著降低,而 Bacteroidetes 门显著升高,Bacteroidetes / Firmicutes 的比例显著升高。


④ 1 型糖尿病的儿童的肠道菌群在属的水平上与正常健康儿童的比较如下,显著升高的有 Clostridium、Veillonella 和 Bacteroides ,显著降低的有 Lactobacillus、Bifidobacterium、Blautia   coccoides / Eubacterium rectale 和 Prevotella。


2. LPS(内毒素)直接导致慢性炎症的激活


LPS大多来自G-菌,通过巨噬细胞激活胰岛β细胞的炎症反应。且研究发现,2型糖尿病人群的G-菌高于正常人。


3. 肠道菌群是如何被改变的?


饮食结构的改变(如高脂饮食),导致肠道菌群的比例失调,或者条件致病菌的数量增多。


随着糖尿病病程延长、抗生素滥用、合并病毒感染等其他疾病,肠道菌群失调越来越严重,最后会出现结构性失调。


4. 肠道菌群失调与2型糖尿病的关系


① 肠道菌群结构和功能变化可促进肥胖的发生


② 肥胖本身亦会导致肠道菌群失调,反过来加剧脂肪堆积,促进肥胖进一步发展,从而形成恶性循环。


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5. 哪些手段可以改善菌群失调?


① 某些抗生素

不吸收的抗生素(如诺氟沙星)可抑制肠道细菌,改善胰岛素抵抗。如果下次再遇到血糖控制不好的患者,注意甄别有无泌尿系感染或牙周炎。


② 二甲双胍

二甲双胍能引发2型糖尿病患者机体肠道微生物比例向有利改变,增强细菌产生丁酸和丙酸等对健康有利短链脂肪酸的能力,这些脂肪酸不仅具有降血糖的作用,而且对患者免疫系统带来正面调节作用。


③ 阿卡波糖

碳水化合物是人体细胞及肠道菌群最好的能量来源。而阿卡波糖抑制α-糖苷酶活性后,可使部分淀粉来不及被人体消化吸收即进入肠道,为肠道菌群提供营养,改善肠道细菌代谢类型。


④ 某些中药

小檗碱:可丰富高脂喂养大鼠的菌群多样性,抑制炎症反应,增肌胰岛素敏感性。


葛根芩连汤:改善糖尿病过程中的肠道菌群结构变化特征,显著增加Faecalibacteriumprausnitzii细菌数量(可产生丁酸盐),降低空腹血糖和糖化血红蛋白


⑤ 粪便菌群移植

目前比较热门的“粪菌移植”,就是将健康人的肠道菌群经处理制备减少潜在病原物风险后,移植到肠道菌群结构性失调患者体内,这就是较热门的。


⑥ Roux-en-Y胃旁路术

Roux-en-Y胃旁路术简称RYGB或可改变肠道菌群构成,代谢手术之所以有减肥效果,或许因为改变了肠道菌群的构成。

虽然目前相关研究仍在进行中,但肠道菌群研究有可能为从根本上解决2型糖尿病及其并发症防治问题带来曙光。当然,这项工作需要整个医学界共同努力。


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