肠道是危重症患者发生多器官功能障碍的发动机-新日生物官网

全国免费热线:

17199922900

肠道是危重症患者发生多器官功能障碍的发动机

发布时间:2019/11/04    浏览:67710次    

近段时间,相信大家的关注都离不开新型冠状病毒肺炎。如今疫情已经过去一个多月了,武汉封城也达到半个月之久,但是目前疫情还在扩散,确诊人数每天仍在增加。

 

国家卫健委高级别专家组成员李兰娟院士在接受采访时说,她觉得这次危重症病人的肠道微生态全部都是紊乱的,所以容易产生继发性感染,许多患者往往不是死于病毒感染,而是死于继发性细菌感染。所以李兰娟院士特别强调运用微生态制剂来调节肠道菌群平衡在危重症患者治疗中的重要性,这也是肠道微生态制剂被纳入新冠肺炎诊疗方案的主要原因。

 

其实不只是新型冠状肺炎的危重症患者,对于几乎所有疾病的危重症患者来说,肠道都被认为是危重症患者发生多器官功能障碍综合征的发动机。许多危重症患者最终都不是死于疾病本身,而是死于感染,特别是肺部感染。

 

肠道和危重疾病的最初理论认为,肠道通透性增加导致细菌易位进入身体循环,引发全身炎症反应综合征和败血症,以致多器官功能障碍综合征的发生,但是实际情况好像要复杂得多。

 

肠道的三个重要部分——肠道上皮细胞、肠道免疫系统和肠道菌群,都受到危重疾病的影响。此外,肠道的改变可以通过改变体内自我平衡过程和防御机制以及向肠系膜淋巴液和系统循环释放毒性介质,导致局部和远端组织的损伤。

 

健康的肠道

 

肠道上皮细胞

 

肠道内含有单层上皮细胞,具有多种重要功能,帮助吸收营养和防止病原体从肠腔进入体内。肠道通过来自隐窝基底附近的多能干细胞处于不断更新的状态。这会产生四类主要的肠道细胞:(1)吸收性肠上皮细胞,负责吸收营养,占肠道上皮细胞的90%;(2)产黏液的杯状细胞;(3)产生激素的肠内分泌细胞;(4)产生防御素的潘氏细胞,提供宿主防御并在肠道与微生物相互作用中发挥作用。与肠道中沿绒毛向上迁移的其它细胞不同,潘氏细胞沿绒毛向下迁移至隐窝基底。在健康人体内,肠道细胞从产生、分化和迁移到细胞凋亡或脱落的过程只需要5-7天。

 

肠道免疫系统

 

肠道是人体最大的免疫器官,含有四个免疫细胞区室:派尔淋巴集结、固有层、肠系膜淋巴结和上皮间淋巴细胞。派尔淋巴集结与肠腔抗原接触,直接将抗原呈递细胞直接送到肠系膜淋巴结。这引起T淋巴细胞和B淋巴细胞的免疫分化。高度复杂的肠黏膜免疫系统在宿主防御中发挥多种作用,包括抗原识别、抗原呈递、抗原特异性反应的放大以及细胞因子和趋化因子的产生等等。

 

肠道菌群

 

人体肠道内拥有数以万亿计的细菌,远远超过人体自身细胞的数量。正常情况下,人类宿主与肠道菌群之间是互惠共生的关系。肠道菌群的组成和平衡在我们的健康和疾病中发挥重要作用。

 

为什么说肠道是多器官功能障碍综合征的发动机呢?

 

肠源性毒性介质可以通过肠系膜淋巴管转移,导致远端部位的炎性损伤

 

因为肠道中存在大量的细菌,所以关于肠道为什么是多器官功能障碍综合征的发动机的最初假设就是肠道细菌易位。肠道细菌易位在一些危重症的动物模型中明显发生,但是人类数据还不足以支持这也是所有危重症患者中常见的现象,但是它确实发生在某些病理生理条件下。

 

那么,肠源性介质是如何导致远端部位的组织损伤的呢?肠道-淋巴假说认为,来自肠道的毒性介质可以通过肠系膜淋巴管进入肺部,导致肺损伤。在多种危重疾病模型中,结扎肠系膜淋巴管,可以消除或预防肺损伤和中性粒细胞激活,更重要的是,死亡率降低。

 

此外,如果将来自创伤性/失血性休克的大鼠的肠系膜淋巴液注射到未经处理的大鼠体内,接受注射的大鼠会发生与休克大鼠相似的肺损伤。肠系膜淋巴液通常不含有完整的细菌、内毒素或细胞因子,而是含有蛋白质或脂肪因子,可刺激Toll样受体4,从而激活肺部炎症性中性粒细胞。

 

危重症患者的肠道上皮细胞凋亡增加

 

细胞凋亡是一个进化上保守的过程,对于正常的发育和功能至关重要。然而,在发生败血症后,肠道上皮细胞的凋亡似乎是有害的。无论是败血症小鼠模型还是重症监护病房中死亡的患者的尸检研究都显示,与未死于败血症的相比,肠道上皮细胞凋亡明显升高。

 

在盲肠结扎与穿刺以及绿脓杆菌肺炎小鼠模型中,抗凋亡蛋白Bcl-2的肠道特异性过表达可以减少败血症导致的肠道上皮细胞凋亡,更重要的是,提高生存率。

 

有证据表明,败血症患者肠道上皮与免疫系统之间存在相互作用,导致肠道上皮细胞凋亡的改变。虽然在正常情况下,淋巴细胞的存在与否并不会影响肠道上皮细胞的凋亡,但是败血症诱导的肠道上皮细胞凋亡在缺乏淋巴细胞的Rag基因敲除小鼠中要明显高于野生型小鼠,因此,淋巴细胞在败血症发生时发挥了抗凋亡作用。此外,当Bcl-2在骨髓细胞中过表达时,对败血症具有保护作用,肠道上皮细胞凋亡减少,存活率提高。

 

危重症患者的肠道屏障完整性受损,肠道通透性增加

 

肠道上皮仅由一层细胞组成,负责维持一种选择通透性的屏障,简单地说就是负责将坏的东西拒之门外,让好的东西进入。这是通过细胞与细胞之间的紧密连接来完成的,一系列紧密连接蛋白参与调节它们之间的间隙。改变这一间隙可导致肠道通透性的改变,有明显证据表明败血症和多器官功能障碍综合征患者的肠道通透性增加。正如我们前面提到的,肠道通透性增加导致细菌易位进入身体循环,引发全身炎症反应综合征和败血症,以致多器官功能障碍综合征的发生。

 

越来越多的动物研究证据表明,直接或间接修复肠道屏障完整性可能对危重症具有有益的影响。当肌球蛋白轻链激酶被激活时,它会使肌球蛋白轻链磷酸化,导致细胞骨架收缩,增加细胞间隙,从而增加肠道通透性。在酗酒和烧伤的情况下,抑制小鼠肌球蛋白轻链激酶可以减少细菌易位和肠道细胞因子的产生。

 

表皮生长因子是一种细胞保护肽,对肠道黏膜具有营养和愈合作用。小鼠盲肠结扎与穿刺或绿脓杆菌感染肺炎可导致败血症的发生,如果腹腔注射表皮生长因子,小鼠的肠道通透性、肠道细胞凋亡、增殖和绒毛长度均得到改善或恢复正常。重要的是,即使在败血症发作24小时后才开始用药,也能显著提高其存活率。这一改善似乎是通过肠道调节的,因为肠上皮细胞特异性的表皮生长因子过表达的转基因小鼠在败血症后的肠道完整性和存活率的改善与那些接受了腹腔注射表皮生长因子的小鼠相同。

 

肠道细菌的改变

 

微生物本身并没有好坏之分,但是它们会根据所处的环境来改变它们的行为。在一个人健康的肠道菌群中存在了数十年的细菌,当环境因素发生变化时,它们可能会变得有害甚至致命。简单地说,那些可能导致致命疾病的细菌的存在,并不意味着它们就是致病性的。

 

例如,将绿脓杆菌注射到正常小鼠的盲肠中,然后将其收集起来注射到另一组正常小鼠的腹膜中,不会引起任何疾病;相比之下,如果将绿脓杆菌注射到接受了部分肝切除手术的小鼠盲肠中,然后将其收集起来并注射到另一组正常小鼠腹膜中,结果死亡率为100%。 因此,手术损伤导致肠道环境的改变可能将绿脓杆菌转变为可导致致命性腹膜炎的高毒性形态。

 

细菌具有感知宿主压力、自身和周围环境而改变其毒性的能力,这具有重要的临床意义,因为简单的细菌鉴定而不注意其毒性可能还不足以治疗危重症患者,细菌的简单存在本身可能并不是有害的。

 

此外,在没有全身转移的情况下,毒性细菌也有可能导致多器官功能障碍综合征。因此,防止细菌变得有毒性或将其重新转化为无毒性表型可能会彻底改变危重症的治疗方法。也就是说,我们不应该光想着去清除致病菌,而应该学会与其共生,不让其发挥毒性作用。

 

重症患者中抗生素耐药性是一个非常严重的问题,危重病人的病程越长,他们就越有可能被多重耐药性病原体定植,想要清除非常困难,而且有进一步抗生素耐药性的风险。通过控制其毒性似乎比清除它们更可靠,研究人员使用一种非抗生素的、能够抑制微生物毒性的高分子量聚合物,可以通过改变高毒性的致病性细菌的表型,保护小鼠免于其感染导致的死亡。

 

肠道共生微生物也可以改变宿主对败血症的反应。无菌小鼠在感染绿脓杆菌肺炎后2天全部死亡,明显高于拥有正常菌群的小鼠;然而,与拥有完整正常的肠道菌群的小鼠相比,无菌小鼠在发生失血性休克或缺血再灌注损伤后的存活率更高。

 

危重症患者的肠衰竭的临床诊断

 

重症监护患者的肠衰竭症状是非特异性的,目前还不被包括在症状严重程度评分之中。然而,一项对377名重症监护病房中需要使用呼吸机的患者进行的前瞻性研究,试图确定6种胃肠病学症状是否可以预测患者的预后,包括胃残余量高、无肠鸣音、呕吐/反流、腹泻、肠胀气和胃肠道出血。这些症状本身都不是死亡的独立预测因素,然而,当在重症监护病房的第一天出现3个或更多以上胃肠病学症状的患者,死亡风险增加3倍。

 

此外,对患者粪便样本的分析显示出在预后预测方面的潜力。在一项对来自重症监护病房的近500例败血症患者粪便样本的研究中,研究人员发现,粪便pH值异常与死亡风险增加显著相关。进一步分析显示,专性厌氧菌的减少和肠道致病菌的增加与全身炎症性反应综合征患者的败血症并发症和死亡风险增加有关。

 

生物标记物在诊断肠衰竭方面显示出重要的应用前景,但是目前在临床上并不常用。血浆瓜氨酸浓度是肠上皮细胞功能的生物标志物之一,因此血清瓜氨酸浓度降低是肠损伤的一个潜在标志物。此外,肠道脂肪酸结合蛋白定位于肠上皮细胞,在肠上皮细胞损伤后被释放出来,因此肠道脂肪酸结合蛋白的增加也是肠损伤的潜在标志物。

 

一项研究在100多名重症监护患者中调查了瓜氨酸和肠道脂肪酸结合蛋白的重要性,其中15%的患者有败血性休克,20%的患者有急性呼吸窘迫综合征。重症监护患者入院时,肠道脂肪酸结合蛋白升高与较高的器官衰竭评分有关,而瓜氨酸降低与较高的腹内压、较高的C反应蛋白浓度和更频繁的抗生素使用相关。两者的改变都与较高的28天死亡率相关。值得注意的是,另有两项研究发现,急性肠系膜缺血患者血清肠道脂肪酸结合蛋白升高。

 

危重症患者的肠道菌群干预

 

肠道是危重症患者多器官功能障碍发生的发动机,患者最终往往不是死于疾病本身,而是死于器官衰竭和细菌感染。维持健康的肠道对于减少危重症患者多器官功能障碍的发生和提高患者的生存率至关重要。一些旨在增加、减少或移植肠道菌群的临床策略在临床实践中都有不同程度的应用。

 

益生菌、益生元和合生元

 

由于肠道菌群多样性与危重疾病的预后有关,因此,增加“好”细菌和恢复肠道微生态可能是有益的。这可以通过一些补充剂的方式来实现:(1)益生菌,外源性的活性有益微生物;(2)益生元:刺激肠道有益共生细菌生长的不可消化的营养物质;(3)合生元:益生菌与益生元的组合。它们发挥益处的方式包括局部释放抗菌因子、维持肠道屏障完整性、竞争上皮黏附、防止细菌易位和调节局部免疫反应等等。对1000多名重症监护病房患者的两项荟萃分析显示,益生菌可以降低呼吸机相关性肺炎的发生率,其中一项显示住院时间缩短。

 

选择性消化道去污染

 

与增加肠道微生物相比,选择性消化道去污染目的在于优先减少致病性的肠道细菌。这一策略的目标是在尽可能不影响其它肠道微生物的情况下,清除口咽部或肠道致病性微生物,以减少消化道感染及相关并发症。值得注意的是,现在没有一种抗生素能够选择性地针对某一特定的致病菌,所以“选择性”一词在这里有点不恰当,这种方法也会破坏正常的菌群,而且不能覆盖一些低水平的病原体。

 

事实上,这可能是一个悖论,关于这一实践的研究绝对数量可能比重症监护的几乎其它任何方面都要多,但这并没有转化为临床实践的改变。具体来说,已经有超过60项随机对照试验和超过10项关于选择性消化道去污染的荟萃分析,表明选择性消化道去污染使下呼吸道感染下降72%,血液感染下降37%

 

那么,为什么选择性消化道去污染没有被广泛使用呢?这主要与抗生素耐药性的发生有关。随着全球对抗生素管理和耐药性的日益关注,人们担心广泛用于预防目的的抗生素将导致新的、难以治疗甚至不可能治疗的“超级细菌”的出现,这限制了选择性消化道去污染的应用。此外,随着对肠道菌群健康和多样性的重要性的认识加深,选择性消化道去污染的可能影响更不容忽视了。

l

粪菌移植

 

最近,人们对粪菌移植产生了浓厚的兴趣,将健康捐赠者的粪便移植到患者的肠道中,目的是将患者的肠道菌群恢复到健康状态。最有说服力的数据就是粪菌移植在治疗艰难梭菌感染中的作用,其治愈率是传统药物治疗的3倍,且没有明显的副作用。迄今为止,还没有粪菌移植试验用于危重症患者。

l

营养支持

 

健康肠道的主要功能之一是吸收营养,营养支持在重症监护患者的治疗中也十分重要。肠内营养应优于肠外营养,因为肠内营养对肠道相关淋巴组织和黏膜健康具有有益的影响,而且不会增加肠外营养相关的感染风险。如果可能的话,应在进入重症监护病房后48小时内开始肠内营养支持。

 

总结

 

肠道是危重症患者多器官功能障碍发生的发动机,维持健康的肠道对于减少危重症患者多器官功能障碍的发生和提高患者的生存率至关重要。

 

肠道有肠道上皮细胞、肠道免疫系统和肠道菌群三个重要组成部分,它们都在机体健康的维持和危重症的病理生理中发挥至关重要的作用。

 

肠道毒性介质可以通过肠系膜淋巴管转移,导致远端部位的炎性损伤。淋巴管结扎可以预防由肠源性因素引起的肺部损伤。

 

危重症患者肠道屏障完整性受损,细胞凋亡和肠道通透性增加。修复肠上皮完整性可以提高危重症患者的存活率。

 

肠道细菌可以根据肠道环境的变化改变其毒性和行为。防止细菌变得有毒性或将其重新转化为无毒性表型可能会彻底改变危重症的治疗方法。我们不应该光想着去清除致病菌,而应该学会与其共生,不让其发挥毒性作用。

 

除了肠内营养外,目前重症监护病房还没有针对肠道的治疗措施。危重症患者往往伴有严重的肠道菌群失调,调节肠道菌群在危重症患者中具有潜在的治疗价值。

 

参考文献:Klingensmith NJ, Coopersmith CM. The Gut as the Motor of Multiple Organ Dysfunction in Critical Illness. Crit Care Clin 2016 Apr;32 (2): 203-12.

 


友情链接: