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让人着迷的“微生物-肠-脑轴”

发布时间:2019/10/21    浏览:86985次    

-脑轴是将大脑和肠道功能整合的双向信息交流系统,中枢神经系统、肠道神经系统和胃肠道之间的双向相互作用也越来越受到重视。肠道微生物参与肠脑轴的功能反应,在肠道与大脑的信息交流中发挥着非常重要的作用,因此提出了“微生物--脑轴”的概念。

 

肠脑轴功能改变参与多种胃肠道疾病的发生,比如肠易激综合征以及相关的功能性胃肠道疾病;最近的研究也发现,肠脑轴功能紊乱也参与许多脑部疾病的发生,包括自闭症、帕金森、情绪和情感障碍以及慢性疼痛等等。肠道微生物及其代谢产物能够通过影响肠道通透性、黏膜免疫功能、胃肠道运动以及肠道神经系统活性参与调节胃肠道功能;肠道微生物及其代谢产物也参与调节行为和大脑过程,包括应激反应、情绪行为、疼痛调节、摄食行为和大脑生物化学等等。

 

肠道细菌与肠道免疫

 

肠道通过机械屏障和免疫屏障抑制致病菌。机械屏障由单层肠上皮细胞、黏液和肠细胞形成。另一方面,免疫屏障由肠上皮内淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、派伊尔淋巴集结和肠系膜淋巴结形成。肠道共生菌可以调节肠道屏障的完整性,通过抵御病原体的入侵和帮助宿主免疫系统的发育来促进肠道防御体系。肠道细菌通过竞争结肠黏膜表面的营养物质和附着位点来维持对致病菌定殖的抵抗。肠道共生菌代谢产生的短链脂肪酸也可以降低肠道pH值,以避免致病菌的攻击。

 

肠道细菌有益宿主健康

 

肠道细菌不仅对宿主防御体系的建立做出贡献,也有助于维持肠道正常功能。肠道细菌通过调节肠道蠕动、产生维生素、转化胆汁酸和类固醇、代谢外源性物质、吸收矿物质以及破坏毒素、基因毒素和诱变剂等方式对宿主产生有益影响。结肠近端可产生大量的短链脂肪酸,比如乙酸、丙酸和丁酸等。这些脂肪酸是结肠黏膜和外周组织的能量来源,是肠道细菌发酵不可消化的复杂碳水化合物的产物。反过来,这些脂肪酸通过影响结肠吸水和降低粪便pH值来影响结肠细菌的生长。

 

肠道细菌是转化天然化合物以发挥其生物活性的关键。木脂素广泛存在于亚麻籽、谷物、大豆和一些水果、蔬菜之中。木脂素对心血管疾病、高脂血症、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、骨质疏松症和更年期综合症具有保护作用,需要在肠道菌群的作用下被转化为具有生物活性的肠内酯和肠二醇。肠道细菌在异黄酮的代谢中也起着重要作用,其代谢产物比其前体具有更强的生物活性。异黄酮在结构上与哺乳动物雌激素相似,大豆是它们的主要食物来源。异黄酮对乳腺癌、前列腺癌、心血管疾病、骨质疏松症和更年期症状也具有保护作用。此外,有报告称肠道细菌通过与富含多糖的饮食共同进化,保护非洲儿童免受感染性和非感染性结肠疾病的风险,这也使他们能够最大限度地从纤维中摄取能量。

 

肠道菌群也可以影响宿主生理学,对宿主的生理过程具有刺激或抑制作用。肠道菌群通过促进肠道相关淋巴组织成熟、增加组织再生(特别是肠绒毛)和肠道运动以及降低肠道上皮通透性,对宿主的肠道功能产生有益影响,从而增强肠道屏障的完整性。同样,肠道菌群也可以影响肠道周围血管系统的形态发生。这与组织因子的糖基化增加有关,它在凝血过程中将凝血酶原水解形成凝血酶,并激活凝血酶的受体蛋白酶激活受体1PAR 1),然后将组织因子磷酸化以促进上皮细胞血管生成素1的表达,促进血管形成增加。肠道菌群组成的变化或肠道菌群的完全缺失会影响新陈代谢、行为和组织稳态,表明肠道菌群也参与调控这些过程。具体来说,肠道菌群可以通过减少突触连接和促进焦虑样行为和疼痛感知来影响宿主的神经系统。就宿主代谢而言,肠道菌群已被证明有助于从饮食中获取能量,调节宿主的新陈代谢。最后,肠道菌群也可以影响组织稳态,例如,它们可能通过促进破骨细胞的功能和增加促炎性的辅助T细胞17Th17)的数量而导致骨量下降。

 

饮食摄入与肠道菌群

 

肠道细菌的定植受生活环境、饮食等多种因素的影响。此外,宿主的生理过程、消化道的解剖结构和生理学也是影响肠道细菌定植的重要因素。饮食在肠道生态系统微生物多样性的产生、成熟和保护中发挥重要作用。婴儿的喂养方式会影响肠道菌群的组成,通过配方奶粉喂养的婴儿和通过母乳喂养的婴儿在肠道菌群组成和多样性方面存在明显差异,母乳喂养的婴儿拥有更多的双歧杆菌属细菌,而配方奶粉喂养的婴儿拟杆菌属细菌和球形梭菌更多。母乳是保护性因子的重要来源,包括配方奶粉中没有的共生细菌。这些保护性因子促进胃肠道系统、胰腺/内分泌系统和相关的黏膜防御。母乳是新生儿肠道中乳酸菌和双歧杆菌的重要来源。母乳喂养的婴儿肠道中较高的双歧杆菌和乳杆菌数量表明他们拥有健康的肠道菌群。母乳也具有许多健康益处,例如增加对疾病的抵抗力和降低肠胃炎、呼吸道感染、中耳炎、泌尿系统感染、腹泻和坏死性小肠结肠炎的发生率。人们认为母乳是部分通过促进形成健康的肠道菌群给婴儿带来这些健康益处的。

 

喂食高脂高糖的西式饮食和低脂饮食的小鼠肠道细菌组成明显不同。喂食西式饮食的小鼠肠道内拟杆菌门细菌相对丰度增加约1.2倍,变形菌门细菌增加18倍,而硬壁菌门细菌减少约1.5倍。喂食西式饮食的健康小鼠的盲肠内容物中,脱硫弧菌科的细菌含量显著增加。而喂食低脂肪食物的小鼠粪便中加氏乳杆菌占总细菌的4.3%,且富含瘤胃球菌属、毛螺菌科和拟杆菌门的细菌;喂食西式饮食的小鼠粪便中没有发现加氏乳杆菌。

 

也有研究报告了长期和短期饮食对人体肠道菌群的组成和功能的影响。肠道细菌类型与长期的饮食习惯密切相关,长期以蛋白质和动物脂肪饮食为主的人肠道中拟杆菌占优势,以碳水化合物为主的人肠道中普雷沃氏菌占优势。在摄入高脂肪/低纤维饮食或低脂肪/高纤维饮食后的24小时内,受试者的肠道菌群组成就会发生可检测到的变化。另一项研究发现,与植物性饮食相比,动物性饮食可以增加耐胆汁的细菌数量,包括别样杆菌、嗜胆菌和拟杆菌属细菌,而降低硬壁菌门的细菌水平,包括罗斯氏菌属细菌、直肠真杆菌和布氏瘤胃球菌。动物性饮食还会显著降低碳水化合物发酵产物,增加氨基酸发酵产物的浓度。

 

膳食多酚、膳食纤维和碳水化合物可以改变肠道菌群平衡。酚酸和黄酮类化合物是我们饮食中主要的多酚类物质。茶多酚及其衍生物能够抑制产气荚膜梭菌、艰难梭菌、某些拟杆菌等致病菌的生长。膳食多酚可能通过其生物转化产物间接地改变肠道细菌的平衡。膳食多酚的发酵促进了双歧杆菌的增殖,降低了硬壁菌门与拟杆菌门的比例。多酚还能刺激肠道细菌产生短链有机酸。膳食纤维是影响肠道细菌组成的另一个饮食因素。与不含纤维的食物配方相比,富含纤维的食物配方更有利于肠道健康。膳食多酚和纤维都被认为是有益的饮食因素。基于这些有益的饮食因素的功能性食品可能提供调节肠道细菌平衡的机会。此外,亦有研究发现,饮用水的pH值也可能影响肠道共生细菌的组成和多样性。

 

然而,某些膳食因素则可能是有害的,比如饮食中的铁。饮食中的铁主要来自红肉和强化谷物,也可以改变肠道细菌的组成。铁含量的增加可能增加肠道细菌的增殖和毒性,增加肠道屏障的通透性。铁摄入的增加有助于某些细菌性病原体的定植,包括沙门氏菌。

 

益生元可以影响肠道细菌的组成,选择性的促进肠道有益细菌的生长,使宿主受益。益生元是一种类似于碳水化合物的化合物,比如乳果糖和抗性淀粉。近年来,益生元已被广泛用于食品工业,以帮助改变肠道菌群组成,造福人类健康。益生菌是摄入一定数量能够对宿主健康产生有益影响的活性微生物,主要包括乳酸菌、双歧杆菌和酵母菌,比如酿酒酵母。此外,益生菌在肝性脑病、炎症性肠病、感染、高血压、癌症和儿童特应性皮炎的治疗中有表现出一定的益处。

 

肠脑轴与肠道微生物

 

肠道与大脑之间的双向神经体液沟通交流系统被称为肠脑轴。以往对肠脑轴的研究主要集中在它与功能性胃肠道综合征的关系上,比如肠易激综合征。近年来,越来越多的证据表明了肠道菌群可以通过肠脑轴调节大脑的发育和功能,进而影响宿主的行为。因此,人们对微生物--脑轴在神经发育障碍中的潜在作用越来越感兴趣。微生物--脑轴之间的沟通交流表明了来自肠道菌群的信号是如何影响大脑功能的以及大脑是如何影响肠道菌群的活性和胃肠道生理学的。这种双向交流主要通过涉及自主神经系统和肠道神经系统的神经内分泌和神经免疫机制来实现。

 

大脑向肠道菌群发送信号的关键形态学成分是自主神经系统中的交感神经和副交感神经分支。交感神经系统对肠道具有抑制作用,比如抑制肠道运动功能和减少肠道分泌。在应激条件下,交感神经系统过度活跃,肠道上皮完整性受损,肠道运动和肠道分泌发生改变。应激引起的肠道变化改变了肠道常驻菌的栖息环境,促进了肠道菌群组成或活性的改变。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)是大脑影响肠道菌群组成的另一重要机制。当HPA轴过度激活时,应激激素皮质醇和促炎细胞因子水平显著升高。受到避水应激的小鼠会出现肠道炎症,肠道菌群的组成发生改变,这些病理过程与促肾上腺皮质激素释放激素水平升高有关。接受嗅球切除的小鼠会表现出慢性抑郁样行为,中枢促肾上腺皮质激素释放激素水平升高,导致结肠运动增加,肠道菌群组成改变。

 

肠道菌群的影响远远超出了调节肠道本身。肠道细菌代谢物可以被吸收进入血液并转运,然后穿过血脑屏障调节大脑功能。例如,鼠李糖乳杆菌特定菌株能够产生γ-氨基丁酸,这是一种重要的大脑抑制性神经递质。单胺类神经递质,比如去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺也可由某些肠道细菌产生。5-羟色胺在许多器官系统中发挥着重要的调节作用。最近的研究揭示了5-羟色胺的合成和肠道菌群之间的联系。例如,来自小鼠肠道菌群中的产芽孢菌可以促进结肠肠嗜铬细胞的5-羟色胺生物合成,并调节结肠和血液中的5-羟色胺浓度。肠道菌群通过短链脂肪酸促进肠道5-羟色胺的产生和稳态。

 

无菌动物模型是研究肠道菌群影响宿主生理功能的重要工具,无菌动物表现出大脑和肠道生物化学、HPA轴反应和社交行为的缺陷。通过比较无菌小鼠和重新定植肠道细菌的无菌小鼠发现,大脑中38种代谢物的浓度存在明显差异,其中许多代谢物参与调节大脑活动。这些来自肠道的代谢物可以通过血脑屏障进入脑脊液。参与短链脂肪酸转运的单羧酸转运蛋白在大脑血脑屏障中大量表达,从而使短链脂肪酸能够穿过血脑屏障进入大脑。此外,无菌小鼠的血脑屏障通透性增加,紧密连接蛋白的表达改变,从而改变到达大脑的神经免疫信号分子和微生物代谢物的水平。

 

1、肠道微生物对胃肠道系统的影响

 

研究肠道菌群与宿主之间相互作用的一种常见策略是将无菌动物与那些被单一菌株或多个菌株定殖的动物进行比较。肠道菌群会影响宿主基因的表达。多形拟杆菌是成年小鼠和人类肠道菌群的重要成员,无菌小鼠与单一定植多形拟杆菌的小鼠比较发现,肠道细菌调节参与营养吸收、黏膜屏障功能增强、外源性物质代谢和血管生成的基因表达。多形拟杆菌是成年小鼠和人类肠道菌群的重要成员。多形拟杆菌定植也可以导致参与突触神经传递的突触囊泡相关蛋白的表达增加,表明肠道共生菌可以影响参与调节神经系统功能的基因的表达。

 

无菌动物和定植肠道细菌的动物的比较表明,虽然隐窝绒毛的形成不需要细菌的存在,但是上皮细胞的分化在某种程度上依赖于肠道菌群的存在。同样,肠道黏液的产生和组成以及分泌5-羟色胺的肠内分泌细胞的发育也受到肠道菌群的影响。无菌啮齿动物的盲肠增大,这是胃肠动力异常的一个标志;它在细菌定植后会迅速恢复到正常大小,表明肠道菌群是决定胃肠蠕动的一个重要因素。无菌动物的胃肠动力异常反映了肠内分泌系统的缺陷、神经传递的变化以及黏膜免疫系统的不成熟。肠道菌群对黏膜免疫系统的成熟和维持也有重要影响。无菌动物的肠道中炎症细胞稀缺,次级淋巴结构尚未形成。然而,在定植肠道细菌的健康宿主的肠道固有层中存在大量的炎症细胞,正常的肠道上皮结构和功能得以保留,反映了肠道菌群与宿主之间微妙的互惠互利关系。由于感染或抗生素的使用扰乱肠道菌群导致这种平衡的破坏会导致肠道生态失调。肠道菌群失调对宿主的影响取决于胃肠道细菌组成变化的性质和幅度以及宿主的易感性。

 

2、胃肠道生理对肠道菌群的影响

 

肠道菌群对宿主生理学有着广泛的影响,反之亦然,胃肠道系统也会对肠道菌群产生影响。正常情况下,胃肠道为肠道共生微生物提供了一个稳定的栖息地,肠道微生物帮助维持胃肠道结构和功能的完整性。正常胃肠道生理功能的破坏会使细菌栖息环境不稳定,导致肠道菌群组成的变化。例如,消化间期正常肠道蠕动被破坏,肠道菌群组成也会随之发生变化。肠道上皮细胞生理学、黏液分泌和肠道屏障功能的变化也可能影响肠道黏膜相关的微生物生态系统。

 

生物胺的释放,比如去甲肾上腺素,也可能影响肠道菌群的组成。体外研究表明,这种神经递质可以刺激致病性和非致病性的大肠杆菌的生长,影响它们对肠道黏膜的吸附。胃肠道或中枢神经系统引起的宿主生理的变化可以导致肠道细菌组成的变化。另外,感染或抗生素或应激等其它事件引起的肠道菌群的变化,可扰乱生理性炎症和胃肠道生理学。反过来,胃肠道生理学的变化也会改变胃肠道栖息环境,促进不同类型的肠道细菌的生长和定植。这种恶性循环可能导致胃肠道生理功能紊乱和肠道菌群失调的不断发展和持续存在。

 

3、大脑对肠道菌群的影响

 

一些动物研究表明,心理应激可以改变肠道菌群。小鼠在剥夺食物和水以及改变饲养环境的应激情况下,其肠道菌群会发生变化。生命早期母子分离应激可以改变后代的肠道菌群组成,这与应激激素皮质酮和炎症性细胞因子的增加有关。母子分离大鼠也表现出肠道通透性增加和胃肠道系统的防御能力降低。总之,母子分离导致后代应激反应增加,肠道通透性增加以及肠道细菌组成发生变化;这些变化可能增加胃肠道对各种化学和感染性炎症刺激的敏感性。

 

应激可通过多种机制改变肠道细菌组成,包括肠上皮细胞功能和黏液分泌的变化以及胃肠道运动的变化。同样,在应激状态下,去甲肾上腺素释放到胃肠道中也可能选择性刺激特定细菌物种的生长以及它们粘附黏膜的能力。

 

4、肠道微生物对大脑功能和行为的影响

 

出生后肠道微生物的定植与神经系统的发育同时发生,越来越多的证据表明神经系统的发育依赖于肠道菌群及其代谢活性。肠道菌群的变化可以导致大脑功能的改变,进而影响宿主的行为,比如焦虑、抑郁和认知功能损伤等等。研究人员通过改变居住在肠道中的细菌,成功改变了实验动物和少数人的行为。比如:无菌动物表现为焦虑行为减少、认知缺陷、社交改变和重复刻板行为增加;交换微生物也可以使得原本胆小的小鼠变得大胆而敢于冒险,使得原本胆大的小鼠变得胆小而行事小心谨慎;最近的一些研究也发现,抑郁症患者、帕金森病患者和精神分裂症患者的肠道菌群与健康人群明显不同,将抑郁症患者、帕金森病患者与精神分裂症患者的粪便细菌分别转移至无菌小鼠肠道中后,这些无菌小鼠会分别表现出类似抑郁症、帕金森病和精神分裂症的症状;在少数人类志愿者中进行的研究也表明服用一些特定种类的益生菌能够改变大脑的活性和缓解焦虑。肠道菌群的改变可以直接或间接导致大脑和行为的改变。

 

无菌小鼠表现为盲肠扩大,由此导致盲肠向大脑的信号发生改变,这可能影响处理这些信息的脑区的发育。另外,无菌小鼠比正常小鼠摄入更多的卡路里,却比正常小鼠更瘦;发育中的生物体失去了某些重要的卡路里来源,比如肠道微生物产生的短链脂肪酸,由此引起的代谢变化可能会影响大脑发育并改变与进食行为和代谢有关的大脑回路的活动。最后,无菌动物的血脑屏障通透性发生了改变,这也可能导致进入大脑的物质发生改变。这些行为和大脑的改变可以通过重建肠道菌群得到逆转,这也表明了肠道菌群对大脑功能和行为的影响。

 

无菌小鼠的研究让我们了解了肠道微生物能够影响宿主的情绪行为、学习和记忆、社交行为和摄食行为等:

 

情绪行为:病原体感染可导致情绪行为增加;无菌动物表现为焦虑样行为的减少;给具有正常肠道菌群的动物补充益生菌可以减少应激诱导的焦虑样行为;给具有正常肠道菌群的动物补充益生菌也可以减少母子分离应激和实验性心肌梗死诱导的抑郁样行为。

 

学习记忆:无菌小鼠表现出非空间记忆的缺陷和工作记忆的损伤。通过抗生素扰乱肠道菌群平衡可以导致大鼠空间记忆的损伤,如果同时补充益生菌可以恢复肠道菌群平衡,缓解抗生素导致的空间记忆能力损伤。补充益生菌也可以改善糖尿病模型小鼠的记忆功能受损。

 

社交行为:无菌小鼠表现为社交行为的减少;益生菌可以改善心肌梗死模型大鼠的社交行为。丙戊酸或母体感染可以导致后代小鼠肠道菌群的变化以及出现自闭症样的行为,而补充脆弱拟杆菌对于治疗母体感染引起的某些自闭症行为异常有帮助。

 

摄食行为:有限的研究表明,肠道微生物的组成可以影响摄食行为,其中一些影响可能是由肠道味觉感受器、脂肪酸感受器、肠道转运机制和饱腹感激素释放的变化所调节的。

 

HPA轴反应能力:HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分,参与调控应激反应,并参与调节许多身体活动,比如消化,免疫甚至行为等等。无菌小鼠的基础HPA轴活性增加,表现为血清应激激素皮质酮和促肾上腺皮质激素的水平升高;补充益生菌可以诱导应激激素皮质酮水平的下降。无菌动物HPA轴活性的增加可能是生物体对肠道微生物相关的能量来源的缺失的一种反应。

 

大脑信号系统:无菌动物的大脑,主要是海马,脑源性神经营养因子(BDNF)表达降低,而感染模型中BDNF表达增加。肠道菌群的变化也可以导致特定脑区γ-氨基丁酸受体、NMDA受体的变化。神经受体的某些变化与情绪行为的改变有关,也表明肠道微生物与行为之间的相互作用。几乎所有参与控制和指挥大脑活动的神经递质在肠道中都能找到,包括我们熟知的5-羟色胺和多巴胺等与情绪相关的物质。不仅如此,肠道中还能合成神经肽、脑啡肽等影响精神状态的物质。肠道微生物在这些物质的合成过程中发挥的重要作用。无菌小鼠血液中5-羟色胺含量要比正常小鼠低大约60%,重建肠道菌群,5-羟色胺在血液中的浓度也会显著上升。

 

小胶质细胞:小胶质细胞相当于中枢神经系统的巨噬细胞,参与中枢神经系统很多疾病的发生。宿主的肠道微生物持续控制中枢神经系统小胶质细胞的成熟和功能, 无菌小鼠全身的小胶质细胞都会出现缺陷,细胞数目的比例也会发生变化,而且出现发育不成熟的现象,直接后果是损害免疫反应,进而导致神经系统疾病的发生。

 

5、肠道微生物与中枢神经系统的双向作用

 

中枢神经系统通过自主神经系统的交感神经和副交感神经分支以及HPA轴调节胃肠道功能和肠道神经系统。中枢神经系统的这些影响可以间接通过改变肠道环境和直接通过大量的信号分子影响肠道菌群。自主神经系统的交感神经和副交感神经分支都能调节肠道功能,比如肠道局部运动、胃酸分泌、黏液产生、肠道通透性和黏膜免疫反应。胃肠道转运的局部变化和总体变化将影响营养物质向肠道微生物的传递速度以及肠腔环境的其它方面。

 

自主神经系统对肠道微生物环境的调节作用:移行性复合运动(migrating motor complex)是空腹状态下胃肠道在副交感神经调节下出现的周期性运动。胃肠道转运功能障碍就是由于移行性复合运动受损导致的,与小肠细菌过度生长有关。慢传输型便秘患者的结肠移行性收缩次数减少,这也可能导致炎症性肠病患者的某些症状和便秘。另外,一些腹泻性疾病患者中肠道转运加速,表现为移行性收缩次数增加。肠道移行性收缩的频率受到食物摄入频率、睡眠质量和压力的影响。急性应激与小肠和大肠副交感神经活动增加以及胃迷走神经活动减少有关。肠道转运的改变很可能对消化道不同区域的肠道菌群组成产生重大影响。

 

自主神经系统对黏液分泌的调节作用可能对肠道黏液层的大小和质量产生重要影响,而肠道黏液层是大多数肠道微生物的重要栖息地。自主神经系统还会影响参与肠道免疫系统激活的上皮细胞机制。这种激活可以直接通过调节肠道免疫细胞反应或间接通过改变肠内细菌对肠道免疫细胞的作用而发生。例如,应激可以刺激肠道上皮通透性的增加,促进肠内细菌易位并诱导肠道黏膜免疫反应。

 

宿主信号分子对肠道菌群的调节作用:除了中枢神经系统诱导的肠道环境变化,宿主用于神经和神经内分泌信号传递的信号分子,包括儿茶酚胺、5-羟色胺、γ-氨基丁酸和细胞因子等,也可能被神经元、免疫细胞和肠嗜铬细胞释放到肠腔内。这一过程可能是由中枢神经系统调节的。不同类型的应激不仅会增加血浆中去甲肾上腺素等儿茶酚胺的水平,还会增加其在肠道中的水平。儿茶酚胺可以改变某些病原菌的增殖活性。例如,去甲肾上腺素可以刺激某些肠道病原菌的增殖,增加空肠弯曲杆菌的毒性。

 

微生物信号分子向宿主的信号传递:肠道微生物可能通过释放信号分子向宿主传递信号,包括肠道神经系统和大脑。肠道微生物之间用于相互交流的群体感应分子,包括代谢产物和类似于神经递质的物质,也被宿主细胞所识别,而且可能影响肠内分泌细胞、免疫细胞和神经末梢。肠道微生物产生的代谢物包括短链脂肪酸、胆汁酸代谢物以及γ-氨基丁酸、色氨酸前体和代谢物、5-羟色胺和儿茶酚胺等神经活性物质,也包括免疫应答过程中释放的细胞因子,它们可以通过肠道内细胞受体向宿主发出信号。这些因子还可以通过神经途径和内分泌机制向胃肠道以外的目标发出信号,包括大脑。

 

肠道微生物影响中枢神经系统功能的可能机制

 

1、改变肠道菌群组成

 

外源补充益生菌或感染病原菌可以以多种方式改变肠道菌群的组成,进而影响中枢神经系统功能。例如,他们可以争夺膳食成分作为其生长基质,可以将糖转化为具有抑制特性的发酵产物,可以产生其它细菌生长所需的物质(比如,胞外多糖或维生素),可以产生细菌素,可以竞争肠壁结合位点,可以改变肠道屏障功能,可以改变炎症状态和影响先天免疫反应等等。所有这些都可能对肠脑信号产生显著影响。

 

2、免疫激活

 

肠道微生物可以直接影响免疫系统;实际上,先天性免疫系统和适应性免疫系统协同作用也可以帮助维持肠道微生物与宿主之间的稳态,这对于维持健康是至关重要的。免疫系统还与中枢神经系统之间存在双向相互作用,这也使得肠道细菌可能对中枢神经系统产生影响。此外,肠道菌群对先天免疫系统的间接影响也可能导致循环系统中直接影响大脑功能的细胞因子水平的变化。肠道菌群还通过调节宿主的免疫反应参与大脑疾病的发生。致病性微生物以及细菌代谢物或细菌组分能够刺激肠上皮细胞、肠树突状细胞和巨噬细胞分泌促炎细胞因子。促炎细胞因子水平的升高与各种神经精神疾病密切相关,包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症和自闭症。例如,鼠鞭虫感染可以诱导焦虑样行为增加,慢性单核细胞浸润增加,促炎细胞因子TNF-α和干扰素-γ水平升高。同时,某些特定益生菌也可以逆转心肌梗死引起的抑郁和大脑边缘系统的细胞凋亡,这与促炎细胞因子的水平降低有关。

 

 

3、迷走神经

 

迷走神经即有传出功能,也有传入功能。它是自主神经系统中副交感神经部分的主要神经,调节多种器官的功能,包括肠道运动、支气管收缩和心率等等。此外,激活迷走神经已被证明具有明显的抗炎能力,可以防止微生物引起的过度炎症反应。迷走神经大约80%的神经纤维是感觉神经纤维,可以将有关身体器官状态的信息传递给中枢神经系统。肠道菌群对大脑功能的许多影响依赖于迷走神经的激活,当迷走神经切断时,肠道菌群对大脑功能的许多影响就不存在了。比如,补充长双歧杆菌可以逆转慢性结肠炎引起的小鼠焦虑样行为,但是迷走神经切断后,这种抗焦虑作用就没有了。长双歧杆菌能降低肠神经元的兴奋性,可能通过激活迷走神经通路向中枢神经系统发出信号。摄入鼠李糖乳杆菌能够降低应激引起的皮质酮水平升高并诱导中枢γ-氨基丁酸受体表达的改变,减少小鼠的焦虑样行为。同样,这些效应在迷走神经切除的小鼠身上不存在。这些结果有力地说明迷走神经在肠道菌群与中枢神经系统的相互作用中起着重要的作用。

 

4、色氨酸代谢

 

色氨酸是人体的一种必需氨基酸,是许多生物活性物质的前体,包括神经递质5-羟色胺。色氨酸代谢途径中的犬尿氨酸途径通常占外周色氨酸代谢的95%以上,然而在许多大脑和胃肠道疾病中犬尿氨酸代谢途径的异常往往被忽视。犬尿氨酸代谢途径是由吲哚胺-23-双加氧酶或色氨酸-23-双加氧酶催化的,而这两种酶的活性受到炎症因子和糖皮质激素的诱导,与肠道菌群有关。有证据表明,某些特定的益生菌菌株可以改变犬尿氨酸的浓度。

 

5、微生物代谢物

 

肠道细菌可以调节宿主的各种代谢反应,产生对宿主健康至关重要的代谢产物,比如短链脂肪酸、胆汁酸和胆碱。事实上,一些复杂的碳水化合物,比如膳食纤维,可以被肠道微生物消化并发酵产生短链脂肪酸,比如丁酸、乙酸和丙酸,众所周知,这些短链脂肪酸具有重要的神经活性。

 

6、神经递质

 

肠道细菌具有产生神经递质和神经调节因子的能力。乳杆菌属和双歧杆菌属细菌可以产生γ-氨基丁酸;埃希氏菌属、芽孢杆菌属和酵母属细菌可以产生去甲肾上腺素;念珠菌属、链球菌属、埃希氏菌属和肠球菌属细菌可以产生5-羟色胺;芽孢杆菌属细菌可以产生多巴胺;乳杆菌属细菌可以产生乙酰胆碱。某些特定益生菌菌株也可以调节肠道上皮中阿片样受体和大麻素受体的水平。肠道微生物分泌的神经递质可能诱导上皮细胞释放某些分子,进而调节肠神经系统内的神经信号,或直接作用于初级传入轴突。

 

7、细菌细胞壁多糖

 

肠道细菌的有益和有害作用在一定程度上取决于细菌细胞壁多糖。益生菌的许多健康促进作用在很大程度上是由其胞外多糖决定的。比如,短双歧杆菌的胞外多糖可以保护其免受胃酸和胆汁的侵害,并保护其不受宿主免疫反应的影响。就像神经活性代谢物一样,胞外多糖也可以诱导上皮细胞释放分子进而调节神经信号。革兰氏阴性菌细胞壁中通常含有脂多糖,细菌裂解后被释放出来,也称为内毒素。肠道菌群失衡可导致肠道通透性增加,引起肠漏。在肠漏的情况下,革兰氏阴性菌脂多糖可以穿过肠壁进入血液,增加宿主的炎症水平,可能导致中枢神经系统功能紊乱。

 

总之,肠道微生物可以通过多种机制影响肠道和神经系统之间的相互作用。肠道菌群的改变都可能影响肠道和大脑之间的双向沟通。肠道菌群似乎会影响情绪行为、压力调节系统、疼痛调节系统以及大脑神经递质系统。如果这些影响发生在生命早期,可能影响神经系统的发育、大脑与肠道的相互作用以及HPA轴;如果发生在成年期,则可能影响已经发育成熟的神经回路。在肠道上皮屏障功能完整的情况下,这些影响可能通过迷走神经信号发生;而在应激或黏膜炎症引起的肠道通透性增加的情况下,这些影响可能进一步增强。

 

肠道和大脑,一荣俱荣,一损俱损。肠道功能破坏会通过导致大脑炎症而影响大脑功能,大脑功能紊乱又反过来导致肠道功能紊乱,这又进一步恶化大脑功能的紊乱,久而久之,形成恶性循环而无法自拔,严重影响身心健康。健康的肠道塑造健康的大脑,健康的大脑造就健康的肠道。


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