发布时间：2019/03/26    浏览：94357次    

帕金森病是一种影响中脑黑质纹状体路径的神经退行性运动障碍。据统计，全球已有超过1000万名帕金森病患者，有近300万在中国。在我国，每年更是新增超过10万病友，近年来还呈现年轻化的发病趋势。帕金森病已成为继肿瘤、心脑血管病之后中老年人的“第三杀手”。

帕金森病的特征是一系列的运动症状，包括震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态障碍，同时伴有抑郁、焦虑、情感淡漠、认知能力下降、痴呆和精神错乱等常见的神经精神症状。此外，在帕金森病患者中也观察到许多非神经和非运动的症状，比如便秘和腹胀等胃肠道症状、小便失禁、嗅觉丧失等等。

从组织病理学看，帕金森病与基底神经节神经元，特别是尾状核和壳核内的路易氏小体的积累有关，这是神经元胞质内错误折叠的α-突触核蛋白组成的嗜酸性包涵体。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体多巴胺含量显著性减少，导致丘脑向大脑皮层的信号传递减少。

目前可用的治疗方法分为药物、手术或辅助治疗。治疗帕金森病的药物疗法包括复方左旋多巴，可以增加多巴胺的水平，促进大脑病变区域的神经传递。其它的药理学选择包括合成多巴胺受体激动剂（比如罗匹尼罗和普拉克索）和儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂，多巴胺受体激动剂可直接刺激多巴胺受体而发挥作用，COMT抑制剂通过抑制COMT酶减少脑外多巴胺和左旋多巴的降解，以增加脑内多巴胺的含量。此外，单胺氧化酶抑制剂（比如司来吉兰和雷沙吉兰）通过不可逆的抑制脑内单胺氧化酶，阻断多巴胺的降解，延长多巴胺及其类似物的作用时间，从而改善了帕金森病的症状。

目前可供选择的治疗帕金森病的手术方法有限且很少使用，主要有两种，神经核毁损术和脑深部电刺激术。神经核毁损术常用的靶点是丘脑腹中间核和苍白球腹后部。脑深部电刺激术因其微创、安全、有效，已成为手术治疗的首选，是通过在大脑的某些区域（比如丘脑下核）植入电极以及在锁骨下方植入类似人工起搏器的脉冲发生器，一旦就位，起搏器就会产生脉冲来刺激植入的电极，从而阻断丘脑下的信号，从而改善帕金森病的运动症状。当患者出现明显的疗效减退或经药物调整不能很好的改善症状者可考虑手术治疗。

虽然有一系列的药物和手术干预手段可以用于治疗帕金森病，但是预防疾病进程的综合管理策略离现实还很远。大多数长期接受多巴胺替代治疗的患者会出现运动障碍、偶发性精神病以及震颤和肌强直等与疾病相关的典型症状的复发。许多患者在多年的治疗后也出现了多巴胺抵抗的运动和非运动症状，导致进一步药物治疗效果不佳。最后，目前的药物和手术治疗都只能改善症状，而不能根治疾病，也不能阻止疾病的进程。因此，未来需要新的治疗方法，不仅要阻止疾病的进程，还要找到治疗疾病的方法。最新的一些研究将将中枢神经系统、肠道神经系统和胃肠道的炎症与肠道菌群失调联系在一起，这为帕金森病的治疗提供了新的可能性。

炎症在帕金森病中的作用

2013年，法国的研究人员在帕金森病患者肠道活检组织中发现IL-6和IL-1β等促炎症性细胞因子和神经胶质细胞标志物表达增强。帕金森病患者肠肌层和肠肌神经丛中存在神经胶质细胞标志物以及黑质致密部神经胶质细胞功能障碍和氧化应激增加，表明神经系统炎症的发生与帕金森病之间可能存在联系。

帕金森病患者的脑脊液中，IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的水平增加。越来越多的证据表明，氧化应激和细胞因子依赖的毒性可能在黑质神经元损伤的发病机制中发挥作用。MPTP是一种多巴胺能的神经毒素，能在帕金森病动物模型中选择性破坏多巴胺能神经元，经过MPTP处理的小鼠反应性淋巴细胞的浸润增加，进一步证明了这一点。

肠脑轴在帕金森病发生中的作用

肠神经系统是胃肠道内自主工作的固有神经系统，它是由遍布整个胃肠道的成千上万的小神经节组成的。每个神经节由神经元和神经胶质细胞组成，但缺乏结缔组织成分。研究表明，肠神经胶质细胞在结构和功能上与人类中枢神经系统中的神经胶质细胞是相似的。最近的研究表明，帕金森病患者的肠神经胶质细胞功能障碍可能在调节肠道通透性的增加中起重要作用。研究人员发现α-突触核蛋白阳性的路易小体最早出现在肠神经系统和迷走神经运动背核，间隔数年之后才在中脑多巴胺能神经元中发现路易小体病原以及出现帕金森病症状，表明肠道可能是应对环境毒素或病原体而导致帕金森病的早期位点。环境毒素和促炎症细菌产物进入黏膜神经元组织并促进氧化应激的一个潜在机制是肠道屏障完整性受损。

2011年，美国的研究人员进行了一项非常重要的研究，评估了健康受试者与新诊断的帕金森病患者肠道通透性的变化。他们获得了乙状结肠黏膜活检组织并使用免疫化学工具评估了细菌易位，检测了硝基酪氨酸（反映机体氧化应激状态的重要标志物）和α-突触核蛋白。此外，他们还评估了反映内毒素暴露的血清标志物，包括脂多糖结合蛋白。结果显示，帕金森病患者的肠道通透性明显增加。此外，这种肠道通透性增加与帕金森病患者的大肠杆菌黏膜易位、硝基酪氨酸、α-突触核蛋白以及血清脂多糖结合蛋白水平增加显著相关，表明肠漏在帕金森病的发病机制中的作用。

在肠神经系统中发现有两组主要的神经节：肠肌层神经节和黏膜下神经节。副交感神经和交感神经系统通过迷走神经和脊髓传入通路向肠神经系统发送信号并接受信号。正是由于这些双向通路，肠神经系统与交感神经椎前神经节和中枢神经系统相互作用。

越来越多的证据表明环境因素和宿主内在因素在帕金森病的病理生理学中的作用。肠道菌群指的是生活在我们肠道内的全部微生物种类，包括细菌、真菌、古生菌和病毒。目前的数据表明，肠道环境中有超过100万亿种微生物，由于环境和宿主因素，每个个体的肠道菌群特征都不同。肠道屏障由肠道菌群、肠道黏液层、肠道上皮层和固有层组成。除了吸收营养物质外，由于上皮细胞之间的紧密连接，肠道上皮层还充当了抵御病原体入侵的物理屏障。正常的肠道菌群本质上是非致病性的，其成员与肠上皮细胞共生共存，为肠道屏障功能提供额外的支持。肠道菌群的变化可能在许多神经系统疾病中也发挥重要作用，据报道，胃肠道症状（比如便秘、吞咽困难等）以及肠道菌群失调和肠漏先于自闭症、焦虑、抑郁和帕金森病症状出现之前5-10年。

肠道屏障损伤导致细菌通过紧密连接扩散到肠系膜淋巴组织，这将新的细菌产物引入淋巴组织，从而激活黏膜免疫细胞，释放炎性细胞因子和迷走神经系统激活。这一连串的事件可能导致调节中枢神经系统和肠神经系统的神经活性肽的释放。许多患者在出现帕金森病特有的运动症状之前很久就出现了便秘和腹胀等胃肠道症状。因此，一些研究人员推测肠道炎症以及肠神经系统中异常的α-突触核蛋白沉积启动了这一过程，然后通过迷走神经和舌咽神经逆行性传播到中枢神经系统组织。一项回顾性研究发现，经历双侧迷走神经干切断术和高度选择性迷走神经切断术的个体发生帕金森病的风险降低，表明迷走神经纤维与帕金森病发病之间的密切联系。

帕金森病中枢神经系统和肠神经系统的炎症介质

中枢神经系统淋巴管

长期以来，人们认为中枢神经系统中没有淋巴管，2015年，研究人员在硬脑膜窦周围发现了功能性的淋巴管，这些结构表达淋巴管内皮细胞的所有分子特征，能够携带脑脊液中的液体和免疫细胞，并与颈深淋巴结相连。这一发现为理解来自胃肠道的细胞因子与中枢神经系统的相互作用打开了一扇门。任何可能引发中枢神经系统炎症级联反应的菌群失调都可能导致免疫系统功能障碍，从而导致帕金森病等神经退行性疾病的发生。

Toll样受体和α-突触核蛋白

Toll样受体识别微生物中的保守基序并启动一系列免疫反应，是一类在先天免疫和炎症中发挥重要作用的哺乳动物受体。因此，人们越来越关注Toll样受体在帕金森病发病中的作用。先天免疫系统的任何过度刺激（比如肠道菌群失调）连同肠漏可能引起局部和全身炎症，导致肠神经胶质细胞的激活和触发α-突触核蛋白病理学。Toll样受体存在于多种人体组织中，包括免疫细胞（比如B细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、调节T细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞和嗜碱性粒细胞）以及非免疫细胞（比如上皮细胞和内皮细胞）；它们也存在于人类的外周神经系统和中枢神经系统的神经元和神经胶质细胞上。Toll样受体参与一些炎症下游通路的激活，包括NF-κB通路、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路和/或干扰素调节因子信号通路。

α-突触核蛋白是突触核蛋白家族的一个小分子蛋白质，它是由位于人类4号染色体长臂上的SCNA基因编码的，在神经组织中高度表达，特别是人类中枢神经系统，主要在突触前末端。α-突触核蛋白被认为是人类多巴胺能神经传递的“刹车”。它的结构很大程度上依赖于其所处的细胞内环境，并且会表现出不同的结构，比如单体、寡聚体、原纤维和纤维等。α-突触核蛋白在正常情况下是高度可溶性的。在病理状态下，α-突触核蛋白容易聚集形成不溶性的纤维蛋白沉淀，导致神经细胞死亡，引发神经退行性病变，比如帕金森病。Toll样受体4与α-突触核蛋白相互作用可以启动小胶质细胞反应，这与帕金森病的发生有关。Toll样受体4在α-突触核蛋白的清除中发挥关键作用，Toll样受体4的功能缺失会导致小胶质细胞对α-突触核蛋白的吞噬反应受损，这种异常导致α-突触核蛋白的积累以及黑质中更多的多巴胺能神经元的变性死亡。

分子模拟

分子模拟是一些微生物和正常宿主细胞或细胞外成分有相似的抗原表位，感染人体后激发的免疫应答也能攻击人体的细胞或细胞外成分，引起自身免疫性疾病。它在麻疹、单纯疱疹病毒、乙型肝炎病毒等病毒性疾病和自身免疫性疾病的发病机制中得到了广泛的研究。神经退行性疾病比如帕金森病的特点是中枢神经系统基底神经节中错误折叠的α-突触核蛋白的沉积。帕金森病中发现的这些神经元蛋白的错误折叠可能是由分子模拟诱导的一种称为交叉播种（cross-seeding）机制引起的，类似于中枢神经系统中朊病毒病的传播。交叉播种是一种内源性或外源性蛋白质可能导致宿主类似蛋白质发生错误折叠的现象。错误折叠的α-突触核蛋白能够像朊病毒一样在不同细胞之间传播，并且在新的细胞里可以导致内源性的α-突触核蛋白发生聚集。因此，很少数量细胞中α-突触核蛋白的错误折叠可能逐渐传播到其它大脑区域。帕金森病分子模拟的基础可能源于这样一个事实，即肠道细菌会产生细胞外淀粉样蛋白，从而导致先天免疫系统的激活。这些事件可能通过分子模拟机制导致帕金森病患者中枢神经系统的神经炎症启动和疾病发生。

炎性衰老

衰老与轻度慢性炎症的增加有关，称为“炎性衰老”。它的特点是存在潜伏性病毒感染（比如巨细胞病毒）以及炎症标记物的循环水平增加（比如TNF-α，IL-6和C反应蛋白）。随着年龄的增长，肠道菌群组成会发生变化，而且这些肠道菌群的改变与IL-6和IL-8等炎症因子的水平升高有关。因此，老年人肠道菌群的改变可能通过炎性衰老在帕金森病的发病过程中发挥作用。

各种因素，比如饮食导致的肠道菌群失调可能导致肠神经系统、中枢神经系统和迷走神经中的各种炎症级联反应的激活，从而导致α-突触核蛋白的积累以及随后的黑质多巴胺能神经元变性。

肠道菌群失调在帕金森病发生中的作用

细菌密度在人体消化道的不同部位存在显著差异。近端消化道通常以链球菌科和乳酸杆菌科细菌为主，而远端小肠以乳酸杆菌科、丹毒杆菌科和肠杆菌科细菌为主，结肠中以拟杆菌科、瘤胃球菌科、普氏菌科和梭菌科细菌为主。

肠道菌群失调是指肠道菌群结构和/或功能的改变，导致肠道内稳态的破坏。肠道菌群平衡可能受到饮食改变、接触抗生素、感染、疾病状态和衰老等一系列因素的破坏。肠道菌群失调会导致短链脂肪酸的比例改变（尤其是丁酸）以及大脑中小神经胶质细胞信号的改变，从而导致疾病的发生和帕金森病相关的运动症状的出现。2015年，来自芬兰赫尔辛基大学的研究团队首次探讨了肠道菌群失调与帕金森病之间的关系。研究发现帕金森病患者中普氏菌科的细菌丰度降低，而肠杆菌科的细菌丰度增加。肠道菌群的这些改变与帕金森病患者的姿势不稳和步态障碍有关。2017年，美国阿拉巴马大学伯明翰分校的一项研究显示，帕金森病患者的肠道菌群受到显著破坏。他们评估了197例帕金森病患者和130名健康对照，结果发现双歧杆菌科、Christensenellaceae科、组织菌科（Tissierellaceae）、毛螺菌科、乳杆菌科、巴斯德菌科、疣微菌科的相对丰度发生了显著变化。

随着帕金森病的临床进展，肠神经系统功能障碍导致胃肠道蠕动速度减慢，从而使帕金森病患者更容易发生小肠细菌过度生长。使用抗生素利福昔明纠正小肠细菌过度生长可以改善胃肠道症状和运动症状波动（疗效减退或剂末恶化）。此外，小肠细菌过度生长的发生与帕金森病更严重的运动症状波动相关。这些运动症状的波动可以归因于外周因素，比如胃肠道左旋多巴生物利用率的异常以及小肠细菌过度生长相关的吸收不良。此外，因为左旋多巴主要从空肠吸收，小肠细菌过度生长可能通过导致肠黏膜炎症或通过改变腔内细菌对左旋多巴的代谢而影响药物吸收。

2009年，有一个不寻常的案例，早期帕金森病患者使用秋水仙素和抗生素治疗，不仅改善了便秘，还减轻了帕金森病相关的症状。这一案例表明了肠道菌群失调和帕金森病之间可能存在联系。2016年，美国加利福尼亚大学的研究人员的一项研究为肠道菌群失调在帕金森病的发病机制中的作用提供了体内的证据。这项研究涉及无菌小鼠和肠道菌群正常的小鼠，然后每种小鼠又进一步细分为野生型小鼠或α-突触核蛋白过度表达的小鼠。对粗大运动和精细运动功能的一系列测试表明，在肠道菌群正常的α-突触核蛋白过度表达的小鼠中，运动功能障碍和帕金森病症状发生的风险最高。此外，将肠道菌群失调的帕金森病患者的粪便菌群移植到无菌小鼠能够显著改变疾病症状的发生几率，与野生型小鼠相比，α-突触核蛋白过度表达的小鼠的风险明显更高。这表明，遗传（α-突触核蛋白过度表达）和环境因素（肠道菌群失调）都在帕金森病的发病中发挥作用。

关于肠脑轴参与帕金森病的发病机制，研究人员描述了丁酸和丙酸等短链脂肪酸的缺乏与γ-氨基丁酸等神经递质的缺乏之间的联系。此外，宿主免疫反应的改变和影响中枢神经系统和周围神经系统功能的小胶质细胞信号之间也存在联系。2016年，德国萨尔兰大学的研究团队对34名帕金森病患者和34名年龄和性别匹配的健康对照进行比较，发现两组之间的短链脂肪酸水平和肠道菌群组成显著不同，导致患者的肠道蠕动障碍增加，神经递质合成减少以及肠神经系统功能障碍。短链脂肪酸也可以影响肠道调节T细胞的表达，导致IL-10和TGF-β等细胞因子的水平增加，这在神经免疫炎症通路中发挥着至关重要的作用。丁酸可以增加人类肠内分泌细胞中Toll样受体依赖性反应及其表达。这些发现都为肠道菌群失调在帕金森病中的作用提供了有力的证据。

调节肠道菌群在帕金森病治疗中的作用

益生菌

益生菌是活性的微生物，以药物、食品、补充剂的形式存在，如果给予足够的数量，能够对宿主健康产生有益影响。目前广泛使用的益生菌主要包括乳酸杆菌、双歧杆菌和酵母菌。益生菌用于治疗溃疡性结肠炎，在临床反应、缓解率和效果维持方面可以与美沙拉嗪相媲美。2016年，意大利的研究人员调查了益生菌和益生元在帕金森病相关的便秘中的作用。在这项研究中，120名患者被随机分配服用含有益生菌和益生元的发酵乳或安慰剂，每天一次，持续4周，服用益生菌后，帕金森病患者的完全排便次数明显增加。同样，2019年来自伊朗的研究团队进行的一项随机双盲安慰剂对照试验评估了益生菌治疗帕金森病的临床和代谢反应。在本研究中，受试者被随机分配接受益生菌或安慰剂，为期12周。与安慰剂相比，服用益生菌的患者在帕金森病评定量表中的评分显著降低，表明帕金森病患者对益生菌治疗反应良好。

粪菌移植

粪菌移植是将健康捐赠者的粪便移植给潜在患者，以重建肠道内稳定的微生物群落的过程。粪菌移植在治疗复发性艰难梭菌感染方面十分安全有效，有效率超过90%。因此，粪菌移植在治疗其它肠道菌群失调引起或加重的疾病中的作用也日益受到关注，包括胃肠道疾病和非胃肠道疾病。近年来，粪菌移植已经成功应用于治疗多发性硬化症、肌张力障碍、自闭症、抑郁症和慢性疲劳综合征等等，为此类疾病的潜在治疗开辟了新的前景。在一项对60例慢性疲劳综合征患者的治疗中，粪菌移植的治愈率可达70%。

到目前为止，还没有关于粪菌移植在帕金森病患者中的作用的研究。肠道菌群失调、肠道通透性增加以及相关的神经功能障碍之间的密切关系提示，调节肠道菌群可能为这类患者提供一种潜在的治疗选择。接受粪菌移植治疗的患者肠道菌群会发生显著的变化，复发性艰难梭菌感染患者在接受粪菌移植治疗后，肠道菌群可以恢复到与健康个体相似的状态。肠道菌群失调可导致炎症和肠道通透性增加，进而导致细菌毒素的吸收和生化、微生物和免疫学变化的级联反应，最终导致胃肠道和非胃肠道疾病和紊乱。越来越多的研究也表明肠道菌群失调在帕金森病的发病中发挥重要作用，因此，粪菌移植也可能为帕金森病提供一种新的治疗方式。相关的临床研究正在进行中。

结论

肠道菌群在人类健康和疾病中的作用俨然已经成为21世纪医学的前沿。越来越多的证据表明，人类肠道菌群与帕金森病的病理生理学之间存在着关联：（1）一个案例报告指出早期帕金森病患者使用抗生素治疗严重便秘可以减轻帕金森病相关的症状；（2）帕金森病患者存在肠道菌群异常；（3）帕金森病患者的肠道黏膜、肠神经系统、迷走神经和大脑存在炎症性改变；（4）帕金森病患者的胃肠道症状（便秘、吞咽困难、唾液分泌过多）、肠道菌群改变和肠漏通常在帕金森病相关症状出现的几年前就已经出现了。这些都表明肠道菌群紊乱和肠道功能障碍可能在帕金森病的发病中发挥重要作用。此外，小鼠模型也证明，来自肠道菌群失调的帕金森病患者的粪菌细菌可以显著增加α-突触核蛋白过度表达的无菌小鼠帕金森病症状发生的几率，更进一步证实了肠道菌群失调可能导致易感人群帕金森病的发病。所以，治疗帕金森病的关键可能在肠道，恢复帕金森病患者的肠道菌群可能改变帕金森病的临床进展，这种改变或许可以通过使用益生菌或粪菌移植来实现。

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