发布时间：2019/02/25    浏览：91124次    

肥胖是一种慢性、复杂和多因素的疾病，是引起全球死亡的第五大风险因素，每年造成近340万人死亡。在成年人中，肥胖的特征是脂肪堆积过多，通常定义为体重指数大于或等于30kg/m2。流行病学研究表明，目前全世界有21亿多人超重或肥胖。如果按目前的趋势持续下去，估计到2030年，全球38%的成年人将超重，另外20%将肥胖。

肥胖状态与多种严重的并发症有关。和肥胖一样，糖尿病在世界各地的发病率也在急剧上升，并正在成为许多国家的主要死亡原因。2017年国际糖尿病联盟发布的第8版糖尿病地图强调了一些令人震惊的统计数据，据估计，全世界约有4.25亿人患有糖尿病，占20-79岁的成年人的8.8%。如果这样持续下去，到2045年，全球20-79岁的糖尿病患者将达到6.29亿。2型糖尿病占其中的90%以上。2017年，全球约有500万人死于糖尿病，相当于每8秒就有1人死于糖尿病。糖尿病也导致医疗费用的异常增加，据估计，糖尿病患者每年的医疗支出超过7000亿美元，相当于医疗支出的1/8。虽然糖尿病主要发生在40岁以上的人群中，但现在在一些更年轻的人群中也变得越来越普遍。

2型糖尿病的诊断是血糖水平的升高，这是该病的标志。由于胰岛素抵抗和β-细胞功能受损导致的胰岛素分泌不足，随着时间的推移，导致血糖水平无法控制。2型糖尿病是基因与环境之间复杂的相互作用的结果。热量摄入过多和能量消耗减少是肥胖和2型糖尿病的重要预测因素。最近的许多研究表明，肠道菌群被认为是调节宿主代谢的另一个关键的内源性因素。我们的身体携带有多达100万亿的共生微生物，它们所编码的基因数量大约是人类自身基因的150倍。人体共生微生物对于我们的健康至关重要，已被公认为一种真正的功能“器官”，也日益受到人们的关注。大多数的微生物生活在我们的肠道中，它们通过在消化、营养、免疫调节和新陈代谢中扮演重要角色来影响宿主的生理机能。肠道菌群的组成和活性也会随着时间的变化而变化，并受到许多因素的影响，包括遗传、性别、年龄、健康状况和药物/抗生素的使用等等。在过去的十年中，大量研究报道了肠道菌群在代谢性疾病中的重要作用。越来越多的证据也表明肠道菌群失调与肥胖、血糖控制障碍以及2型糖尿病的病理生理学有关。

肥胖、糖尿病和菌群失衡

保持正常健康的肠道菌群对于维持身心健康起着至关重要的作用。拟杆菌门和硬壁菌门，其中包括瘤胃球菌属、乳杆菌属和梭菌属等，占据健康肠道菌群的90%以上。肠道菌群的组成和功能的改变，被称为菌群失调，是包括肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病在内的许多疾病的共同特征。许多研究分析了胖子与瘦子的肠道菌群差异，发现肥胖与较低的微生物多样性有关。

最早的关于肥胖菌群的研究报告称，体重增加与硬壁菌门/拟杆菌门细菌比值的变化有关，表现为硬壁菌门的数量增加和拟杆菌门的数量减少。在遗传易感的肥胖小鼠中，硬壁菌门与拟杆菌门的比例也有所增加，与瘦鼠相比，拟杆菌门的丰度降低了50%，硬壁菌门的比例也有所增加。许多研究也发现了不一致的结果，但所有结果都表明肥胖人群的肠道菌群发生了变化。肠道菌群失调可能导致编码碳水化合物代谢相关的酶的微生物基因的高表达以及从食物中更多的摄取能量的细菌的过度生长，诱导脂肪的过度积累。

有趣的是，一些研究也将血糖控制障碍和胰岛素抵抗与特定肠道菌群组成联系起来。2012年，来自中国的研究团队对345名中国个体的肠道菌群进行了测序分析，结果显示，2型糖尿病患者存在中度肠道菌群失调，一些产丁酸的细菌数量减少，而各种条件致病菌数量增多。最近的研究也发现，糖尿病前期状态（空腹血糖6.1-7.0 mmol/L）也与肠道菌群异常有关，糖尿病前期的个体中降解黏液的细菌Akkermansia muciniphila的丰度较低。

因此，肠道菌群的组成和功能可能有助于宿主的血糖调节和胰岛素敏感性。此外，抗糖尿病的药物利拉鲁肽和二甲双胍被证明在显著降低体重和改善葡萄糖代谢的同时，也可以显著改变肠道菌群的组成。值得注意的是，利拉鲁肽可以降低肥胖相关的微生物表型和增加苗条相关的表型；二甲双胍可通过诱导某些细菌的生长来改变肠道菌群的组成，比如Akkermansia muciniphila。将接受了二甲双胍治疗的患者的肠道细菌移植到无菌小鼠中可以改善其葡萄糖稳态。这表明，肠道菌群确实参与了抗糖尿病药物的有益降糖作用，也证实肠道菌群是治疗2型糖尿病和控制血糖的一个很有前途的靶点。

肠道菌群调节和干扰宿主血糖控制的关键分子机制包括：

（1）通过直接诱导肠促胰岛素的产生或增加肠内分泌细胞的数量与分化来促进肠促胰岛素的分泌；

（2）肠道细菌产生的短链脂肪酸对肠道糖异生、肠壁完整性、肠促胰岛素的分泌、胰岛β细胞功能具有有益的影响；

（3）肠道细菌代谢胆汁酸促进胆汁酸的多样性，并通过胆汁酸受体FXR和TGR5信号通路以及肠道中FGF19的产生，参与调节宿主代谢；

（4）通过调节脂多糖介导的炎症和诱导白色脂肪组织褐变调节脂肪组织的炎症和功能。

下面我们将详细介绍：

肠促胰岛素的分泌

口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用要明显高于静脉注射，这说明肠道里存在着某种物质在葡萄糖的刺激下能够促进胰岛素的分泌，这种物质就是肠促胰岛素。肠促胰岛素是一类由肠内分泌细胞释放并能促进胰岛素分泌的肠肽，主要以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为代表。为了控制饮食相关的血糖变化，在食物的刺激下肠促胰岛素被分泌到血液中，并迅速刺激β-细胞分泌胰岛素。在健康个体中，肠促胰岛素效应所产生的胰岛素占餐后胰岛素分泌总量的50-60%。GLP-1除了促进胰岛β细胞分泌胰岛素并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖以外，还能够刺激胰岛β细胞增殖和分化、抑制β细胞凋亡、改善胰岛素敏感性、抑制食欲和降低体重。但是，内源性蛋白酶二肽基肽酶-4可以快速降解GLP-1使其失活，使得活性形式的GLP-1的半衰期非常短。

肥胖和2型糖尿病患者的肠促胰岛素效应是受损的，表现为餐后肠促胰岛素的分泌较健康人群明显减少。2015年，丹麦进行的一项涉及1462人的大型研究显示，与葡萄糖耐受性正常的个体和体重正常的个体相比，糖尿病前期的个体、已经被诊断为2型糖尿病的个体和肥胖个体在口服葡萄糖耐量测试中的GLP-1反应降低。这一结果也表明在肥胖和糖尿病发生之前就已经出现了GLP-1分泌受损，这也提示肠促胰岛素反应的改变可能是早期发现和预防糖尿病发生的一个标志。鉴于此，两种基于肠促胰岛素的治疗糖尿病的方法应运而生：第一是GLP-1受体激动剂，用来模拟和增强内源性GLP-1的活性；第二是二肽基肽酶-4抑制剂，以防止GLP-1的降解。

那么，肠道微生物是如何调节和干扰肠促胰岛素的分泌的呢？我们很好理解，要增加肠促胰岛素的分泌，一方面是直接促进其产生，另一方面就是增加分泌肠促胰岛素的肠内分泌细胞的数量。确实，肠道细菌能做到这两点。

直接促进肠促胰岛素的分泌

一些肠道细菌可以通过它们产生的代谢物直接调节肠促胰岛素的分泌。硫化氢是一种由硫酸盐还原菌在结肠中大量产生的具有生物活性的气体代谢物，可以直接刺激肠道GLP-1反应。在肠内分泌细胞体外模型中，硫化氢供体（硫氢化钠和GYY4137）可以通过p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径有效地增加了GLP-1的分泌。通过在食物中添加硫酸软骨素可以富集小鼠肠道中的硫酸盐还原菌，4周后，这些小鼠表现出GLP-1和胰岛素反应的改善，血糖控制的改善以及食物摄入量的降低。然而，也有研究发现硫化氢在体外对GLP-1的释放具有强有力的抑制作用。因此，还需要进一步研究肠道中的硫酸盐还原菌对肠促胰岛素系统和葡萄糖代谢的确切作用。

同样，肠道细菌代谢色氨酸所产生的吲哚也能够调节小鼠结肠内分泌细胞中GLP-1的分泌。然而，吲哚在短时间内能够促进GLP-1的释放，但在长时间处理后其分泌反而减少。因此，吲哚可能是一种强有力的信号分子，肠道微生物可能通过它与肠内分泌细胞相互作用，改变宿主的血糖控制。

增加肠内分泌细胞的数量和分化

结肠中的微生物可以发酵不可消化的碳水化合物，这一发酵作用可以影响肠内分泌细胞的数量。在饮食中添加不可消化的碳水化合物，比如低聚果糖，可以改善小鼠和人体的葡萄糖耐受性、胰岛素反应和减少食物的摄入量。这些有益的代谢作用与血浆GLP-1水平升高有关。为了证实饮食中摄入不可消化的碳水化合物的有益影响与GLP-1分泌增加之间的关系，研究人员发现，当给GLP-1受体敲除的小鼠或长期使用GLP-1受体拮抗剂的小鼠补充低聚果糖时，其作用就没有了。不可消化的碳水化合物的摄入导致GLP-1分泌增加是通过诱导结肠内分泌细胞的分化实现的。免疫组化分析显示，补充低聚果糖的大鼠结肠近端肠内分泌的L-细胞的数量增加了一倍，内源性GLP-1的产生也增多了。

其它作用机制

研究也发现了肠道菌群干扰肠促胰岛素的其它有趣的作用机制。肠道微生物可以作用于肠肌层神经细胞，导致GLP-1受体表达减少。肠道菌群也可以通过这种机制导致肠促胰岛素抵抗。GLP-1发挥作用需要通过肠道神经系统激活一氧化氮的产生，以激活肠脑轴，从而控制胃排空和胰岛素分泌。肠道菌群失调可引起肠道神经病变，使GLP-1所激活的控制胰岛素分泌和胃排空的肠脑轴功能受损，从而导致GLP-1的抵抗。GLP-1促进胰岛素的分泌需要一个健康的肠道微生物环境。

一些益生菌的干预可以通过增加肠促胰岛素的分泌来改善血糖控制和减轻2型糖尿病。研究人员在不同的2型糖尿病动物模型中，每天使用特定的细菌菌株进行治疗可以通过增加肠道内GLP-1的水平减轻糖尿病的症状，包括餐后血糖和胰岛素抵抗。虽然这些益生菌的确切作用机制尚不清楚，但是某些细菌菌株促进肠促胰岛素分泌的功效已经在人体中得到证实。在一项前瞻性随机试验中，每日摄入罗伊氏乳杆菌，持续4周，葡萄糖刺激的GLP-1反应较对照组增强76%。

短链脂肪酸的产生

短链脂肪酸是含有2-6个碳原子的有机脂肪酸，它们是通过结肠中的细菌发酵不可消化的膳食纤维所产生的。乙酸、丙酸和丁酸占短链脂肪酸的95%，是微生物产生的含量最丰富的化合物。它们在肠腔中的浓度分别为60、20和20mM左右，它们通过肠道上皮被吸收进入血液中，在血液中，乙酸的浓度可达150μM，而丙酸和丁酸只能达到1-10μM。一旦进入血液循环，它们可以用于脂质或葡萄糖的从头合成。短链脂肪酸是肠道菌群与宿主之间互惠互利的相互作用的一个显著的例子：宿主的饮食为细菌的生长提供不可消化的膳食纤维；反过来，肠道细菌产生的短链脂肪酸又可作为宿主的能量来源。

短链脂肪酸除了是宿主重要的能量来源外，还可作用于宿主的多种生物学途径，包括改善宿主的代谢健康。它们也可以通过影响结肠细胞的增殖、分化和炎症参与肠道健康。此外，它们还被认为可以改善宿主的血糖控制，而短链脂肪酸的合成不足也被认为与糖尿病的病理生理学有关。

研究人员整合分析了数据库中可获得的人类肠道微生物组的数据发现，2型糖尿病患者肠道中产丁酸的细菌明显减少甚至消失。来自中国的研究团队通过对肠道菌群测序发现肠道中的141株细菌都具有发酵膳食纤维产生短链脂肪酸的能力，但有意思的是，在给糖尿病志愿者补充特定膳食纤维组合以后，其中只有15种产短链脂肪酸的细菌菌株数量明显升高，而其它菌株在高膳食纤维饮食后没有明显变化，有的甚至显著降低。因此，这15个菌株可能在肠道菌群和宿主之间的互惠关系中发挥关键作用，这组细菌的丰度和多样性越高，血糖改善也越好。这也表明在改善糖尿病患者的肠道微生态时，应该充分考虑重建和促进这些产短链脂肪酸的细菌。

肠道细菌产生的短链脂肪酸可刺激肠道糖异生作用

丙酸和丁酸可通过不同的机制刺激肠道的糖异生作用。糖异生作用是指将非糖化合物转变为葡萄糖或糖原的过程，是机体内源性葡萄糖的主要来源，对于维持血糖平衡具有重要作用。除了肝脏和肾脏，越来越多的研究证实，在长期禁食、肝糖原缺乏以及糖尿病状态下，肠道也具有糖异生作用，利用非糖化合物合成葡萄糖。肠道糖异生作用是通过激活肠脑神经回路，改善葡萄糖和能量稳态，从而发挥抗糖尿病和抗肥胖作用的黏膜过程。肠道糖异生通过门静脉葡萄糖感受器，信号转导控制食物摄入，从而控制能量摄人，维持血糖稳定，通过增加全身胰岛素敏感性，从而达到糖代谢的内稳态。

丁酸可通过cAMP依赖的机制诱导参与肠道糖异生的基因表达，而丙酸本身是肠道糖异生的底物，通过肠脑神经回路激活基因表达。研究发现，在缺乏肠道糖异生作用的小鼠中，短链脂肪酸或膳食纤维对葡萄糖稳态的代谢益处就不存在了。因此，调节肠道糖异生作用对于短链脂肪酸和膳食纤维相关的代谢益处是必需的。值得注意的是，虽然大多数研究主要集中在短链脂肪酸的产生上，但是肠道细菌发酵膳食纤维也可以产生高浓度的琥珀酸。膳食中的琥珀酸也是肠道糖异生作用的底物之一。

肠道细菌产生的短链脂肪酸可以增强肠壁的完整性

丁酸也可以增强肠壁的完整性。研究表明，口服丁酸可以显著降低2型糖尿病模型小鼠血浆中糖化血红蛋白、炎症因子和内毒素的水平。口服丁酸后，局部炎症性细胞浸润减少，而肠道完整性和细胞间粘附分子增加。因此，丁酸可能通过保护肠道上皮屏障的完整性，减轻糖尿病小鼠的肠漏和糖尿病性内毒素血症，从而可能改善内毒素诱导的胰岛素抵抗。

肠道细菌产生的短链脂肪酸可刺激肠促胰岛素的分泌

营养物质吸收调控的关键步骤是营养物质的感知，行驶这一功能的主要是G蛋白偶联受体。G蛋白偶联受体41（GPR41）和G蛋白偶联受体43（GPR43）作为脂肪酸感受器可以感知来自肠腔的短链脂肪酸，是目前已发现的仅有的两种特异性的短链脂肪酸受体，并被认为是微生物与宿主相互作用的调节因子。在肠道、交感神经系统、肝脏、白色脂肪组织、骨骼肌、胰腺和免疫组织等许多不同组织中都发现了短链脂肪酸受体的存在，表明短链脂肪酸可能是参与肠道和周围组织之间的代谢相互作用的重要信号分子。

短链脂肪酸可以通过GPR43刺激多种肠肽激素的分泌，包括控制胰岛素释放和食欲的肠促胰岛素GLP-1。缺乏GPR43的小鼠表现出短链脂肪酸诱导的GLP-1分泌减少，同时伴随着葡萄糖代谢的受损。丙酸可以通过GPR43刺激大鼠和小鼠GLP-1的分泌，结肠内灌注丙酸也可以增加大鼠颈静脉和门静脉血中GLP-1的水平。

然而，丙酸并不能显著刺激GPR43敲除的小鼠的肠道激素的释放，表明该受体在肠促胰岛素分泌中的作用。在几种不同的小鼠模型中，补充特定益生菌可以通过增加短链脂肪酸丁酸的水平，促进肠促胰岛素GLP-1的释放，从而减少食物摄入量和改善葡萄糖耐受性。短链脂肪酸受体的其它有益作用也表现在胰岛β细胞功能和生理学中。

大量研究强调了补充短链脂肪酸或膳食纤维的抗糖尿病作用，膳食纤维可增加短链脂肪酸的产生或有益细菌的定植。例如，在高脂肪饮食的小鼠模型中，补充丁酸可导致空腹血糖降低和胰岛素敏感性增加。同样，在高脂饮食的小鼠的饮水中添加1%的丁酸可以降低血清胰岛素和空腹血糖水平。此外，给高脂饮食的小鼠补充益生元低聚果糖可以显著增加肠道有益菌双歧杆菌的水平，这与葡萄糖耐受性的改善和葡萄糖诱导的胰岛素分泌有关。

在人类研究中，肥胖妇女补充菊粉和低聚果糖3个月后，餐后葡萄糖反应得到改善，产丁酸的细菌也明显增多。一项对14名超重到肥胖的男性进行的双盲随机临床试验显示，与摄入含有可消化的碳水化合物麦芽糊精的高脂奶昔的受试者相比，摄入含有益生元菊粉的高脂奶昔的受试者餐后血糖和胰岛素水平较低。与麦芽糊精相比，菊粉可被肠道细菌发酵产生短链脂肪酸，表现为血浆乙酸的浓度较高，表明使用可发酵的碳水化合物代替可消化的碳水化合物，可能有利于宿主代谢和血糖反应。

胆汁酸代谢

胆汁酸是一种有效的消化表面活性剂，通过乳化脂肪以帮助脂类和脂溶性维生素的消化和吸收。初级胆汁酸是由胆固醇经一系列酶促反应在肝细胞中合成的。随后，它们与甘氨酸和牛磺酸结合，存储在胆囊中，并在进食的时候分泌到肠腔。大部分胆汁酸会被小肠重新吸收，并通过门脉循环回到肝脏，这一过程也被称为肠肝循环，允许有效的胆汁酸再循环利用，每天重复多次。只有约5%的胆汁酸不会被重新吸收，通过粪便被排出。总胆汁酸的量也受到严格的调控，胆汁酸通过负反馈机制调节自身在肝脏的合成。

越来越多的证据表明，胆汁酸不仅仅只是一种促进脂质消化和吸收的表面活性剂分子，也是一种强有力的信号分子，对于健康和疾病具有重大影响，包括肥胖和2型糖尿病。胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）是催化胆固醇在肝脏中分解为胆汁酸的限速酶，肥胖小鼠肝脏中过表达CYP7A1除了增加胆汁酸的合成，还能够减轻体重，防止葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。

肠道细菌影响胆汁酸代谢

胆汁酸与肠道菌群是密切联系和相互影响的。那些没有被小肠再吸收的胆汁酸进入结肠后，在肠道细菌的作用下会被转化为次级胆汁酸。在某些肠道细菌酶的催化下，初级胆汁酸经过去结合、脱羟基作用，形成次级胆汁酸，改变胆汁酸的化学多样性。其中，胆盐水解酶将结合胆汁酸去结合形成游离胆汁酸，再在7α-脱羟酶的作用下脱羟基形成次级胆汁酸。肠道细菌的这些酶对于维持宿主的代谢状态非常重要，而在2型糖尿病患者中，肠道微生物的这些酶活性显著降低。

抗糖尿病药物阿卡波糖可调节肠道菌群，改变参与胆汁酸代谢的菌群丰度，从而改变血浆和粪便中的胆汁酸水平。不同的患者使用阿卡波糖治疗效果不一样，这取决于患者治疗前的肠道菌群组成，它们具有不同的代谢胆汁酸的能力；与以普氏菌占主导的肠道菌群相比，拟杆菌丰度较高的患者在阿卡波糖治疗后血浆胆汁酸变化更大，代谢参数改善更明显。

因此，肠道菌群可能是维持宿主胆汁酸稳态的关键因素，任何肠道菌群的改变都可能扰乱宿主的胆汁酸谱，从而改变宿主的生理功能。无菌小鼠的胆汁酸谱发生了明显的变化，清晰地证明了这一点。肠道菌群不仅可以影响初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化，还可以影响肝脏中胆汁酸的合成。总之，肠道菌群在胆汁酸合成、组成和信号转导中发挥关键作用。反过来，胆汁酸又通过其抗菌作用影响和调节肠道菌群组成，说明肠道菌群与胆汁酸之间的关系是复杂和双向的，胆汁酸组成和肠道菌群之间是动态的相互作用。

胆汁酸激活FXR和TGR5信号控制血糖

胆汁酸可通过激活胆汁酸受体法尼酯X受体（FXR）和G蛋白偶联的胆汁酸受体TGR5参与宿主葡萄糖稳态和能量代谢。FXR在不同的代谢活性组织中表达，包括肝脏、肠道和白色脂肪组织；结合型胆汁酸和非结合型胆汁酸都可以与FXR相互作用，鹅去氧胆酸被认为是其最有效的激活剂，而其它胆汁酸被认为是FXR拮抗剂。

重要的是，肥胖小鼠长期口服FXR激动剂可加重体重增加和葡萄糖耐受不良，而缺乏FXR的肥胖小鼠表现出代谢参数的改善，比如体重增加减少、葡萄糖控制较好、葡萄糖清除率提高、脂肪组织胰岛素敏感性更好。然而，肝脏FXR缺乏并不能保护动物免于饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗，这表明非肝脏表达的FXR受体在控制肥胖状态下的葡萄糖稳态中发挥重要作用。大多数研究表明，在肥胖状态下，肠道FXR受体的激活对宿主的血糖控制具有负面影响，表明抑制肠道FXR信号可能是治疗高血糖的有效方法。

然而，矛盾的是，也有少量研究发现，使用一种叫做fexaramine的只作用于肠道的FXR激动剂激活肠道FXR可以显著调节肠道微生物组，从而激活TGR5/GLP-1信号通路，有效地改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。此外，使用抗生素逆转了fexaramine对肥胖和糖尿病小鼠的有益代谢作用，表明肠道微生物在其中发挥了关键作用。相互矛盾的结果表明FXR在调节宿主葡萄糖稳态中的作用十分复杂，需要进一步的研究了解其在宿主血糖反应中的确切作用。

胆汁酸促进FGF19的产生参与调节血糖

成纤维细胞生长因子19（FGF19）是一种代谢调节因子，是由胆汁酸分泌进入肠道后刺激肠道分泌和表达的。除了众所周知的肝脏胆汁酸产生的反馈调节作用外，FGF19还在体内循环，发挥重要的代谢调节作用，比如调节胆囊的充盈、提高能量代谢、降低体重、改善血糖等。FGF19在餐后状态下可刺激肝糖原合成，从而有助于降低血糖浓度。在小鼠中，FGF19可以通过其在大脑中的作用显著改善葡萄糖耐受性。综上所述，我们可以认为通过胆汁酸和/或肠道菌群调节来增加FGF19的产生，在控制糖尿病和肥胖方面可能是有用的。

肠道微生物与胆汁酸的相互作用在减肥手术后血糖控制的迅速改善方面也发挥了作用，因为减肥手术患者中观察到的肠道菌群的改变，在移植到无菌小鼠体内后可以减少身体脂肪的增加。接受胃旁路手术减肥的患者，肠道菌群发生改变的同时，餐后胆汁酸和FGF19反应也明显增加。

胆汁酸稳态是一个复杂且尚未完全了解的问题，它与肠道菌群和宿主血糖控制的相互作用也仍然是个谜。调节肠道微生物-胆汁酸的相互作用可能为肥胖和2型糖尿病的治疗提供新方法。

脂肪组织的调节

新的证据表明，生活在肠道内的微生物可以通过调节脂肪组织参与宿主的血糖调节。长期以来，脂肪组织一直被视作一种只具有脂肪存储功能的惰性组织。现在，脂肪组织已经是公认的具有重要的代谢和内分泌功能的活性器官，在宿主代谢中发挥着重要作用。脂肪组织是全身能量稳态的关键调节因子。在营养过剩的情况下，脂肪组织以中性脂质的形式储存多余的营养；而在营养不足的情况下，脂肪组织通过脂肪分解向其它组织提供能量。在储存多余脂肪的过程中，白色脂肪团异常增生和脂肪细胞过度增大，导致细胞应激和局部炎症反应，表现为巨噬细胞浸润和促炎细胞因子的释放。脂肪组织的这种慢性低度炎症参与肥胖、胰岛素抵抗、高血糖的发生，最终导致2型糖尿病的病理发生。

肠道菌群控制脂肪组织炎症

越来越多的证据表明，肠道微生物是这种低度系统性炎症的发生和维持的参与者。健康的肠道菌群通过维持紧密连接蛋白结构和抑制肠道炎症来维持肠道上皮屏障功能。相反，如果肠道菌群平衡受到破坏，肠道通透性增加，就会有更多的细菌脂多糖（内毒素）从肠道进入血液。这种现象被称为代谢性内毒素血症，它会身体的促炎和抗炎反应失衡，导致胰岛素抵抗、肥胖和糖尿病发生。人类研究也表明，高脂饮食可导致内毒素水平的升高和肠道屏障功能受损。重要的是，除了脂肪组织以外，肝脏、骨骼肌、胰腺以及心脏、血管等其它器官和组织也会受到慢性低度炎症的影响，从而影响葡萄糖代谢。事实上，肠道微生物产生的代谢物或诱导分泌的化合物可在肠道和外周白色脂肪组织之间形成一种强大而独特的代谢相互作用，以调节宿主的血糖反应。例如，肠道菌群可诱导肠促胰岛素GLP-1的分泌，进而在肥胖性糖尿病小鼠模型中对脂肪细胞具有良好的抗炎作用，这有助于胰岛素敏感性的提高。

某些益生菌菌株在预防或抑制脂肪组织慢性低度炎症方面发挥积极作用，进而降低胰岛素抵抗和高血糖状态。给高脂饮食的小鼠补充益生菌发酵乳杆菌6个月可以减少内脏脂肪中促炎标记物TNFα和IL-6的水平。同样，清酒乳杆菌（Lactobacillus sakei）可通过降低炎症状态和增加结肠紧密连接蛋白的表达来改善高脂饮食诱导的小鼠高血糖和肥胖。

肠道细菌与白色脂肪组织褐变

白色脂肪组织具有很强的可塑性，在特定情况下能够发生“褐变”而呈现出褐色脂肪的表型，获得褐色脂肪的产热活性。例如，寒冷或长期耐力运动可使白色脂肪组织“褐变”为褐色脂肪组织。褐色脂肪组织具有抗肥胖的作用，能够特异性的表达解偶联蛋白UCP1，通过UCP1介导的线粒体解偶联作用，表现出更高的产热率和更强的能量耗散的能力。由于褐色脂肪组织的产热和能量耗散的能力，其也成为代谢性疾病研究的一个焦点，以寻求各种“褐变剂”来对抗肥胖及相关疾病的发生。

一些研究也确实发现白色脂肪组织褐变可以促进健康的代谢表型，包括提高胰岛素敏感性。2015年，研究人员发现了一种将肠道菌群、褐色脂肪发育和代谢紊乱联系在一起的机制。通过抗生素清除肠道细菌或无菌条件下饲养的小鼠，它们的功能性皮下褐色脂肪组织和内脏褐色脂肪组织的发育增强。褐色脂肪组织的增加又反过来促进了血糖控制的改善，增强胰岛素敏感性，同时减少了瘦鼠和不同肥胖模型小鼠的白色脂肪和脂肪细胞大小。给这些小鼠肠道重新定植细菌可以逆转这些变化，表明肠道菌群参与这一过程。

在肥胖大鼠模型中，益生菌罗伊氏乳杆菌可以通过白色脂肪组织能量代谢重塑发挥抗肥胖作用。补充罗伊氏乳杆菌8周后，白色脂肪组织中的耗氧量显著增加，也就是说脂肪“燃烧”增多了。补充益生菌的小鼠的白色脂肪组织中产热作用基因表达增强；此外，罗伊氏乳杆菌通过上调褐变相关基因的表达诱导白色脂肪组织褐变。研究人员对34例病态肥胖的女性和男性进行了分析，发现了肠道菌群组成与脂肪组织褐变之间的联系。硬壁菌门细菌的相对丰度与皮下脂肪组织中褐色脂肪细胞标记物和胰岛素敏感性呈正相关。一些肠道微生物代谢物可通过脂肪组织重塑将肠道和宿主的能量代谢调节联系在一起。例如，肠道乳酸菌产生的亚油酸代谢物KetoA可以上调白色脂肪组织中参与褐色脂肪细胞功能的基因，从而进一步增加小鼠的能量消耗，保护小鼠免受饮食诱导的肥胖的影响，改善整体代谢健康。

胆汁酸也可以激活生热作用和脂肪组织褐变，从而改善代谢控制。在小鼠的饲料中添加胆汁酸可以增加褐色脂肪组织的能量消耗，预防肥胖和胰岛素抵抗。这一效应是由胆汁酸受体TGR5调节的。给肥胖小鼠补充鹅去氧胆酸8周可以通过诱导褐色脂肪组织中UCP1表达逆转肥胖。

许多化合物，比如绞股蓝茶中的绞股蓝皂苷或丹参素冰片酯（一种传统中药中的天然化合物的合成衍生物），可以调节肠道菌群组成和脂肪组织产热作用，导致更好的宿主血糖反应。值得注意的是，绞股蓝皂苷的有益作用与肠道中硬壁菌门与拟杆菌门细菌比值降低、Akkermansia mucinila丰度增加以及褐色脂肪细胞数量增加有关。这些化合物被认为是有益的益生元，通过脂肪组织褐变和肠道菌群调节，改善肥胖相关的代谢综合征，包括肥胖个体的胰岛素抵抗和炎症。 

总结

近年来，肠道菌群已成为研究的热点，我们对其组成和功能的认识也在迅速增长。肠道菌群对宿主生理和病理生理过程的影响也越来越明显，肠道菌群失衡与宿主血糖控制障碍和2型糖尿病的发生有关。

肠道细菌调节宿主葡萄糖稳态的几个关键分子机制包括：肠促胰岛素的分泌、短链脂肪酸的产生、胆汁酸代谢和脂肪组织调节。通过调节这些细菌过程可以改善2型糖尿病患者的治疗，表明这些方法是治疗血糖紊乱的一个有前途的途径。

事实上，尽管治疗手段很多，但是对这种复杂的慢性疾病的治疗还远没有达到最理想的效果，因为大多数患者随着时间的推移，2型糖尿病的控制仍然很差。利用益生菌/益生元调节血糖的研究由来已久，肠道菌群在2型糖尿病中的关键作用的发现更加促进了这一领域的研究。更好地理解肠道菌群影响宿主生理的机制，将有助于制定新的行之有效的策略，以寻找具有抗糖尿病活性的益生菌菌株或增加它们在肠道中的丰度的营养干预方式。

在未来，我们还需要进一步深入了解肠道微生物与宿主血糖控制之间的密切相互作用并在人体中验证这一认识。在将来，我们或许可以对患者的肠道菌群进行个性化的优化，以对抗代谢性疾病，提高宿主整体代谢健康水平。

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