发布时间：2019/01/30    浏览：79906次    

人体胃肠道中生活着数以万亿计的微生物。肠道微生物通过影响新陈代谢、促进消化、产生维生素和调节黏膜免疫系统等方式在人体生理中发挥重要作用。肠道菌群通过其对全身代谢的影响及其抗原作用来影响免疫系统。

正常的肠道细菌在维持肠道粘膜完整性方面起着至关重要的作用。肠道菌群、免疫系统和肠道屏障之间的相互作用可以限制致病性菌群的生长，破坏这种体内平衡会导致菌群失衡，这就是“肠道菌群失调”。肠道菌群失调与多种胃肠道疾病（比如炎症性肠病、肠易激综合征）、肥胖、糖尿病、代谢综合征以及自闭症、抑郁症、帕金森病等神经疾病的发生有关。

正常的胰腺与肠道菌群没有直接接触，以前人们也不认为它有自己的微生物群落。然而，肠道菌群可以迁移到胰腺，并可能影响胰腺微环境，甚至在一些胰腺正常的人中也是如此。肠道菌群的改变也存在于胰腺疾病之中，肠道菌群失调可能在包括急性胰腺炎、慢性胰腺炎和胰腺癌在内的多种胰腺疾病的发病机制中发挥作用。

急性胰腺炎

急性胰腺炎是最常见的需要住院治疗的胃肠道疾病之一，虽然在不同国家和地区的发病率不同，但总的趋势是发病率逐渐增加。急性胰腺炎是多种病因导致胰蛋白酶原和其它蛋白水解酶在胰腺内过早激活，从而导致胰腺腺泡损伤、促炎介质上调、细胞因子释放、全身性炎症反应和微循环损伤的结果。在急性胰腺炎发生时，微循环损伤和血容量减少可导致肠黏膜缺血再灌注损伤，导致肠道屏障完整性丧失和肠道细菌易位，引起局部和全身性感染。一项涉及18项研究的荟萃分析发现，59%的急性胰腺炎患者存在肠道屏障功能障碍。

南京大学医学院一项涉及48名急性胰腺炎患者的研究在68.8%的患者外周血中发现了细菌DNA，而在60.4%的患者中发现多种细菌的DNA，这些细菌主要由来自肠道的条件致病菌构成，包括大肠杆菌、弗氏志贺氏菌、鲁氏不动杆菌、凝结芽孢杆菌和粪肠球菌等。也就是说，细菌从肠道易位进入血液，这些细菌可能通过在胰腺坏死区域内引起感染而导致急性胰腺炎患者的死亡。坏死性胰腺炎患者如果坏死区域受到感染，那么死亡风险是没有感染的患者的两倍。

以前，感染胰腺坏死区域的微生物组成主要是来自胃肠道的革兰氏阴性细菌，比如肠杆菌科细菌；然而，近年来，由于预防性抗生素的广泛使用，使这些细菌变为葡萄球菌、肠球菌和念珠菌为主。

预防性使用抗生素也并不会减少感染的风险，胰腺坏死区域感染风险较高的患者反而是那些曾经接受过抗生素治疗的患者。虽然感染的患者有较高的死亡率，但是感染的微生物差异似乎不会影响死亡率。

坏死性胰腺炎会损害胃肠运动并导致小肠细菌过度生长。十二指肠细菌过度生长与细菌易位和随后的胰腺感染有关，在坏死性胰腺炎大鼠模型中发现，细菌易位和随后的胰腺感染主要源于小肠而不是结肠。

实验性坏死性胰腺炎可诱导促炎细胞因子并降低回肠末端抗菌肽（α-防御素和溶菌酶）的表达。这些抗菌肽有助于维持肠道菌群的稳态和肠道屏障功能。胰腺腺泡细胞也可以分泌某些抗菌肽，敲除胰腺腺泡细胞的钙离子通道Orai1基因可以减少抗菌肽cathelicidin的分泌，这是胰腺分泌的主要抗菌物质。胰腺抗菌肽的分泌减少会导致肠道细菌的异常生长和肠道菌群平衡的破坏、肠道通透性增加和肠道细菌易位，进而导致全身感染和死亡。通过使用抗生素限制细菌异常生长、补充短链脂肪酸和人工合成的抗菌肽cathelicidin可以降低Orai基因敲除小鼠的死亡率。因此，胰腺腺泡分泌的抗菌物质在塑造肠道菌群方面具有重要作用，这对于肠道先天免疫、肠道屏障功能和生存至关重要。

在胰腺腺泡细胞中，病原菌识别受体（比如Toll样受体和NOD样受体）感知细菌抗原被认为是胰腺炎发病机制的一部分。关于急性和慢性胰腺炎的一个广泛接受的发病机制是各种环境因素（比如过度饮酒）导致胰腺腺泡细胞中胆囊收缩素受体信号通路的病理学触发，从而导致胰蛋白酶原过度转化为胰蛋白酶。雨蛙肽（cerulein）是一种胆囊收缩素受体激动剂，是胰蛋白酶原激活的一个强诱导剂。慢性低剂量的雨蛙肽刺激本身不会导致胰腺炎，当它结合NOD1受体激动剂刺激时可导致小鼠胰腺炎的发生，而NOD1基因的缺失可以阻止这一作用。NOD1受体的激活可以模拟肠道细菌突破肠道黏膜屏障的作用，因此胆囊收缩素受体信号通路诱导的胰腺炎依赖于肠道细菌对NOD1受体的刺激，肠道菌群可能通过NOD1受体信号在胰腺腺泡细胞中激活非感染性胰腺炎症。

大多数急性胰腺炎患者的肠道菌群组成和多样性与健康对照人群明显不同，比如肠杆菌科和肠球菌属细菌等潜在致病菌较多，而双歧杆菌等有益细菌较少，且与炎症和血浆内毒素水平显著相关。因此，肠道菌群失调可能参与感染性并发症和全身炎症反应，肠道菌群可能在急性胰腺炎的发生发展进而严重程度中发挥重要作用。

一些不良的饮食习惯和生活习惯也可能导致肠道菌群失衡。肠道菌群失衡会增加肠道通透性，可能导致细菌从肠道易位到胰腺，增加感染的风险；此外，病原体释放的毒素也会增加胰腺氧化应激的风险，破坏胰腺功能。胰腺功能损伤导致抗菌肽分泌减少，又会进一步导致小肠细菌过度生长，更进一步破坏肠道菌群平衡。调节肠道菌群可能对于急性胰腺炎有益，一些动物实验表明，乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌在降低急性胰腺炎的胰腺损伤严重程度方面具有预防作用，在减少胰腺细胞氧化应激和细胞死亡方面具有治疗作用。

慢性胰腺炎

我们都知道胰腺与胰岛素分泌有关（内分泌），同时它也会分泌一些消化酶（外分泌）。慢性胰腺炎的特征是腹痛、消化酶分泌减少（胰腺外分泌不足）和内分泌功能障碍。胰腺外分泌不足导致脂肪和其它营养物质的消化不良，最终导致营养不良和代谢异常；内分泌功能障碍可导致胰岛素分泌不足，从而可能导致糖尿病的发生。

一些研究评估了慢性胰腺炎患者的肠道菌群。慢性胰腺炎患者存在明显的小肠细菌过度生长，表明其肠道菌群失调。慢性胰腺炎患者由于胰腺功能受损，导致抗菌肽合成减少、肠道蠕动功能受损、小肠腔内异常的食糜形成，因此更有可能出现小肠细菌过度生长。小肠细菌过度生长又会加重胰腺外分泌功能不全。一项荟萃分析表明，慢性胰腺炎患者中小肠细菌过度生长的平均发生率为36%。

2017年，印度的一项研究检查了30名慢性胰腺炎患者（其中16名没有糖尿病，14名有糖尿病）和10名健康对照者的肠道菌群。慢性胰腺炎患者中拟杆菌门细菌丰度降低，硬壁菌门与拟杆菌门的比值升高。从健康对照者到无糖尿病的慢性胰腺炎患者，再到有糖尿病的慢性胰腺炎患者，普氏栖粪杆菌和布氏瘤胃球菌的数量逐渐减少。普氏栖粪杆菌有助于肠道内环境稳态和肠道屏障的完整性；同时，普氏栖粪杆菌的数量与血浆内毒素水平和血糖状态呈负相关，而血浆内毒素水平与血糖水平呈正相关，与血浆胰岛素水平呈负相关。因此，肠道微生物失调可能与慢性胰腺炎的代谢改变有关。

目前，慢性胰腺炎的治疗仅限于减轻疼痛、补充胰酶和控制糖尿病。对于这种难以治疗的疾病，目前仍没有确定的治疗方法，也没有任何有效的策略以防止疾病的进展，比如内分泌功能障碍、外分泌不足或营养不良。调节肠道菌群或可称为一种有潜力的策略，以预防或延缓慢性胰腺炎患者代谢紊乱的发生，比如糖尿病。

胰腺癌

胰腺癌的发病率一直在上升，发病率增加的原因尚不完全清楚，可能部分与胰腺癌已知的风险因素的发病率增加有关，包括肥胖、糖尿病和代谢综合征。众所周知，肥胖和糖尿病与肠道菌群的改变有关，其中一些代谢后果可能部分通过肠道菌群得到调节。慢性胰腺炎也是胰腺癌发生的危险因素之一，随着病程的延长，其发病风险逐渐增加。由于肠道菌群失调被认为是导致慢性胰腺炎发生和进展的原因之一，因此它也可能在胰腺癌的发病机制中发挥作用。

肠道菌群失调可通过系统性机制促进多种类型癌症的发生，特别是通过影响癌前细胞和免疫细胞的代谢变化。例如，肠道细菌代谢产生的短链脂肪酸可以影响免疫细胞的代谢。在结肠中，产肠毒素的脆弱拟杆菌所产生的毒素具有致癌作用，可以直接作用于结肠细胞，促进结肠腺瘤和结肠癌的发生。与它们在调节免疫反应中的作用一致，肠道细菌也影响肿瘤治疗的免疫反应。一些研究表明，肠道菌群组成影响患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应。

一些研究评估了微生物群落对胰腺癌发病机制的影响。例如，有研究发现胰腺癌患者肠道中变形菌门、放线菌门、梭杆菌门和疣微菌门细菌增加。一些研究发现，胰腺癌患者的口腔菌群与对照组相比存在明显差异，胰腺癌患者的牙龈卟啉单胞菌水平明显高于对照组，最高浓度的牙龈卟啉单胞菌与胰腺癌风险增加2倍相关。牙龈卟啉单胞菌也是牙周病的重要诱因，可引起全身性炎症。其它研究也描述了胰腺癌患者和健康对照者之间发现的其它一些口腔微生物的差异。也有研究在人类胰腺癌的肿瘤微环境中发现了来自肠道的细菌。

但是，这些只是简单的病例/对照研究，尚不清楚这些微生物变化是导致疾病发病的原因还是仅仅是疾病所导致的后果。研究人员通过使用一些会自发发生胰腺癌的基因改造的小鼠模型证实了肠道菌群在胰腺肿瘤发生中的作用。给基因改造的自发性胰腺癌小鼠模型口服抗生素清除肠道菌群具有保护作用，可以阻止癌症的进程。当给它们重新定植胰腺癌小鼠的肠道细菌时，这种保护作用被逆转，癌症进程加速。

肠道菌群的改变导致了肿瘤微环境中免疫细胞的改变。通过口服抗生素清除肠道微生物会导致免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞减少，而肿瘤保护性的肿瘤相关巨噬细胞增加，同时促进辅助性T细胞的分化和细胞毒性T细胞的激活；通过重新定植胰腺癌小鼠的肠道微生物后，这些变化也得到了逆转。因此，胰腺癌相关的肠道菌群可能导致先天性和适应性免疫抑制，从而促进癌症进程。

同样，另一项研究发现，口服抗生素清除肠道细菌可以显著减少胰腺癌细胞皮下注射小鼠模型和肝脏转移小鼠模型的肿瘤负荷，然而清除肠道细菌并不能减少缺乏成熟的T细胞和B细胞的基因敲除小鼠的肿瘤生长。进一步分析表明，清除肠道细菌会导致肿瘤微环境中产干扰素γ的T细胞显著增加，而产IL-17A和IL-10的T细胞明显减少。因此，肠道菌群可能通过与免疫系统相互作用来调节癌症进程，调节肠道菌群可能成为一种新的免疫治疗策略。

肿瘤内的细菌也会改变核苷类肿瘤化疗药物的代谢，比如吉西他滨。在结肠癌模型中，结肠肿瘤内发现的细菌，比如γ-变形菌，可以将吉西他滨转化为无活性的形式。吉西他滨也常用于治疗胰腺癌，特别是胰腺导管腺癌，在大多数胰腺癌患者的肿瘤内也发现了γ-变形菌的存在，它们也可以把化疗药物吉西他滨灭活，帮助肿瘤抵御化疗。

胰腺癌被称为癌中之王，大部分被诊断为胰腺癌的患者存活不到5年，但是仍有少数幸运儿能生存更长时间。最近，美国的一项研究就发现，少数生存时间超10年的胰腺癌患者肿瘤中的微生物明显更为多样，多样性较高和较低的患者，中位生存期可相差8年。长期生存的患者肿瘤中α-变形菌纲、鞘脂杆菌纲和黄杆菌纲较为丰富，而短期生存患者中梭菌纲和拟杆菌纲占优势，尤其是假黄色单胞菌、糖多孢菌和链霉菌在长期生存患者的肿瘤中明显更多。长期生存的患者肿瘤中，细胞毒性的T细胞也明显更多，且与假黄色单胞菌、糖多孢菌和链霉菌呈正相关。因此，这些细菌可能通过促进细胞毒性的T细胞募集和激活而促进抗肿瘤免疫。

肿瘤中的这些微生物也大多存在于肠道中，而癌旁组织中不存在肠道微生物。在动物模型中，通过粪菌移植可以影响胰腺肿瘤中的微生物，增强抗肿瘤免疫，抑制胰腺癌的生长。因此，通过调节肠道菌群来改变胰腺肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫，可能为胰腺癌的治疗提供可能。

总结

肠道菌群失调在胰腺疾病的发病机制中发挥重要作用，当然，肠道菌群与胰腺疾病之间的关系还有很多信息等待着我们去发掘，但是目前的发现已经足以证明调节肠道菌群对胰腺疾病的治疗具有重要价值。

肠道菌群失衡会增加肠道通透性，可能导致细菌从肠道易位到胰腺，增加胰腺感染的风险，从而导致急性胰腺炎；而急性胰腺炎会导致胰腺分泌的抗菌肽减少，这会导致小肠细菌过度生长，进一步破坏肠道菌群平衡和肠道黏膜屏障的完整性。

肠道菌群失调可导致慢性胰腺炎的代谢变化，增加血浆内毒素和血糖水平，降低血浆胰岛素水平；慢性胰腺炎由于外分泌功能不足会导致小肠细菌过度生长，这同样会增加肠道细菌易位到胰腺从而进一步增加胰腺炎症的风险。

肠道菌群可以易位至胰腺并促进炎症的发生，从而增加胰腺肿瘤发生的风险；同时，肠道菌群的改变也会影响胰腺肿瘤内的微生物，从而改变肿瘤免疫微环境，影响肿瘤免疫治疗和化疗的反应以及患者的生存时间。

参考文献：Akshintala, V. S., et al. (2019). "The Gut Microbiome in Pancreatic Disease." Clin Gastroenterol Hepatol 17(2): 290-295.

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