发布时间：2019/01/21    浏览：89646次    

据统计，世界上约有4400万人患有痴呆症，包括阿尔茨海默病。据估计，到2030年，将有6600万痴呆症患者，到2050年，这一数字将增至1.15亿人。阿尔茨海默病，俗称老年痴呆，是一种老年人中常见的中枢神经系统退行性疾病，是痴呆症中最常见的一种形式，占所有痴呆的60%-80%。痴呆症被认为是全球老龄化所面临的最具挑战性的医疗问题之一。在老龄化日趋显著的情况下，老年痴呆已成为严重的社会公共卫生问题，其高发病率和高致残率已经成为影响人类健康的重大疾患，造成严重的社会和经济负担。尽管人们付出了巨大努力来对抗这种疾病，但结果却不尽如人意。 

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是一种以认知能力下降为特征的慢性衰老疾病，严重影响人们的日常生活，是痴呆症中最常见的一种形式。典型的痴呆症包括记忆、语言、问题解决和其他认知能力方面的障碍，这些障碍会影响一个人的日常活动能力。认知能力下降可以通过神经元的退化来反映，首先受到影响的是大脑的认知区域，例如海马体，使得记忆的编码和提取变得困难。最终，痴呆症会扩散到大脑的其它区域，损害神经元和功能。这种损伤从海马体扩散到大脑的语言中枢，出现语言障碍；这种障碍也会影响大脑中涉及逻辑思维的区域，使解决问题、掌握概念和制定计划的能力变得困难；这种疾病还会影响与情绪有关的大脑区域，患者可能失去控制情绪的能力；这种情况还可能损害患者的听觉、视觉和嗅觉，并可能引发幻觉。这种疾病在破坏患者的平衡和协调能力之前会持续抹去患者可能拥有的古老记忆。最终，老年痴呆会损害患者的呼吸能力。患者从轻度遗忘到死亡的过程平均为8-10年。

阿尔茨海默病首次在1906年被发现，但直到70年后，人们才认识到它是导致痴呆的常见原因，也是导致死亡的主要原因。研究人员在对抗阿尔茨海默病的道路上付出了巨大努力，但是迄今为止，科学界一直未能找到导致这种疾病发生的确切生物学变化。阿尔茨海默病的早期症状与衰老相关的认知变化之间的差异非常微妙，有时很难发现。然而，最常见的初期症状是记忆新信息的能力逐渐恶化。

阿尔茨海默病的神经病理特征包括神经细胞外β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑和神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。普遍认为阿尔茨海默病的发病是遗传因素与环境因素相互作用的结果。然而，最近的研究表明肠道菌群的变化与认知行为之间存在显著相关性。通过益生菌、抗生素、粪菌移植调节肠道菌群可以调节宿主的认知行为。

老年人的肠道菌群

自20世纪50年代以来，全球平均寿命以约每十年3岁以上的速度增长，除少数发展中国家和从经济萧条中复苏的国家外，大多数地区的平均寿命自2000年以来都有所增长。2000年至2015年期间，全球的预期寿命增加了5年，而世卫组织非洲区域的预期寿命增加了9.4年。截至2015年，全球大多数人预期寿命达到71.4岁，而大多数工业化国家的人均预期寿命达到80岁或更高，比如瑞士、西班牙、意大利、冰岛、以色列、法国和瑞典。然而，有22个国家的预期寿命低于60岁，所有这些国家都在撒哈拉以南的非洲地区。在世界各国，女性的平均寿命都超过男性，女性预期寿命为73.8岁，男性预期寿命为69.1岁。然而，我们更应该关心的是健康预期寿命。世界卫生组织对因疾病、伤残导致的健康损失进行了描述，也就是所谓的“全球疾病负担”。据估计，人们的健康预期寿命为63.1岁。虽然各国的健康预期寿命不尽相同，但平均而言，健康预期寿命比预期寿命短11.7%，这意味着对许多人来说，他们的晚年生活将在疾病中度过。 

在健康成人中，胃肠道的不同区域定殖着大量的微生物，它们通过发酵不可消化的食物成分给宿主提供营养和能量。正常情况下，肠道菌群的健康平衡帮助维持宿主健康代谢和免疫功能。然而，当这种健康平衡被打破时，它可能会导致炎症和感染增加，从而导致代谢紊乱，包括炎症性肠病、肠易激综合征、糖尿病、心血管病，甚至结直肠癌。越来越多的证据表明，随着个体衰老，肠道菌群的健康平衡可能会受到影响，这可能在疾病发生中扮演重要角色。

人类肠道菌群组成在整个生命周期中经历了显著的变化。新生儿的胃肠道在出生过程中和出生后不久就被来自母亲和环境的细菌所定殖，定殖模式在很大程度上取决于分娩和喂养方式。自然分娩的婴儿获得与母亲自身阴道菌群相似的细菌群落，以乳酸菌、普雷沃氏菌为主，而剖腹产婴儿的肠道菌群与皮肤表面的细菌相似，以葡萄球菌、棒状杆菌和丙酸杆菌为主。母乳喂养的婴儿胃肠道中携带有较多的双歧杆菌，而配方奶喂养的婴儿菌群更加多样化。一旦婴儿接触到固体食物，胃肠道环境就会逐渐向类似成年人的胃肠道环境发展，肠道菌群越来越多样化。

在健康成年人的肠道中大约有10^14个细菌细胞，数量大约是宿主细胞的10倍，所编码的基因数量是人类基因组的150-200倍。总的来说，尽管人类肠道优势细菌存在地域差异，但大多数健康成年人的肠道菌群是相对稳定的。这似乎也表明，不同地域的饮食差异对肠道菌群组成可能有长远影响，也意味着短期的饮食变化可能可以改变肠道菌群。

研究发现，老年人的肠道菌群多样性下降，双歧杆菌数量减少，而肠杆菌科细菌和某些变形菌门细菌增多，这被认为是导致肠道疾病的原因之一。老年人群肠道菌群组成及其代谢活性的变化将在很大程度上改变代谢谱。肠道菌群的组成和代谢活动在维持宿主健康和预防某些疾病方面发挥重要作用，因此改变或损害这一错综复杂的微生物生态系统组成的因素是值得重点关注和考虑的。老年人群中因胃肠道感染而导致的死亡是年轻人的好几倍。因此，帮助维持老年人肠道菌群健康平衡，可能是预防疾病风险的关键所在。 

益生菌与老年人

世界卫生组织对益生菌的定义是：如果摄取足够的数量，能够给宿主带来健康益处的活性微生物。益生菌能够对肠道菌群的组成或代谢产生有益影响，大多数益生菌研究都集中在革兰氏阳性的乳酸菌和双歧杆菌。双歧杆菌在人体内发酵可产生醋酸和乳酸，能够抑制病原菌的生长。双歧杆菌是一种重要的肠道有益菌，具有营养、抗肿瘤、免疫增强、改善胃肠道功能、抗衰老等多种重要的生理功能。然而，研究发现双歧杆菌在老年人肠道中显著减少，而补充双歧杆菌会导致粪便样本中双歧杆菌数量增加，肠道蠕动增加和炎症状态降低。通常，肠道被认为是其它衰老相关生理过程的受害者；然而，越来越多的研究发现，肠道可能是罪魁祸首，肠道菌群组成可能与其它衰老相关生理过程一起决定一个人的衰老和衰老相关疾病的发生。

益生菌与阿尔茨海默病

据估计，人脑的重量大约等于肠道的重量。数以万亿计的微生物从出生起就开始在人类胃肠道中定居，这些微生物通过神经、免疫和内分泌途径调节中枢神经系统的健康发育。一直以来，肠道和大脑之间相互关系在很大程度上被忽视；然而，过去十几年来，人们开始越来越重视肠道菌群在调节肠脑轴方面的作用。越来越多的证据表明，大脑和肠道之间是双向交流的，肠道微生物自下而上的调节中枢神经系统功能；反过来，中枢神经系统又发挥自上而下的调节作用，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）塑造肠道生理学和肠道菌群组成。 

越来越多的研究开始揭示宿主、大脑和肠道之间的相互作用。肠脑轴双向交流的可能机制包括：肠道通透性的增加使得肠道微生物进入血液循环；肠道微生物产生的神经递质（比如5-羟色胺）和激素（肽YY）可能影响宿主健康；迷走神经直接参与肠道神经系统和中枢神经系统之间的相互作用；免疫调节的炎症通路也参与肠脑相互作用；肠道微生物能够代谢外源性物质，影响神经系统功能。

阿尔茨海默病是老年人群最常见的中枢神经系统退行性疾病之一。由于人口老龄化，老年人的寿命比前几代人明显增长，阿尔茨海默病的发病率呈指数级增长。

阿尔茨海默病的发病机制通常被认为是遗传和环境因素相互作用的结果。载脂蛋白E （ApoE）是阿尔茨海默病最常见的遗传标志物之一。ApoE具有ε2、ε3和ε4三种主要等位基因：ε2是保护性等位基因，与动脉粥样硬化风险的降低有关；ε3是一个中性等位基因，而ε4是高风险等位基因，与动脉粥样硬化、认知功能受损、海马体积减少以及多发性硬化和阿尔茨海默病的发生有关。除了遗传易感性，一些非遗传因素也影响着阿尔茨海默病的风险，包括劳动者在职业活动过程中长期反复的接触诸如杀虫剂、电磁场、有机溶剂以及挥发性的麻醉剂等危险因素，心脑血管疾病、高血压、糖尿病、血脂障碍、外伤性脑损伤等身体疾病状况，吸烟、酗酒等生活方式。

虽然衰老、家族史和易感基因被认为是阿尔茨海默病的重要风险因素，但阿尔茨海默病发病率的快速增加并不符合哈代-温伯格平衡；因此，我们认为环境因素可能比遗传因素更重要。最近的研究表明人类共生微生物也是影响宿主健康非常重要的环境因素。肠道微生物在人类营养、消化、神经营养、炎症、生长、免疫以及保护机体免受外源病原菌感染中发挥主要作用。肥胖、糖尿病、高血压、肝硬化、自闭症、抑郁症、帕金森病等人体疾病状态都与肠道微生物的数量和组成相关。然而，关于阿尔茨海默病与肠道菌群的研究还刚刚起步。基于已有关于阿尔茨海默病的流行病学调查以及肠道菌群对大脑功能和行为的影响及其在一些神经系统疾病发病中的作用，我们推测阿尔茨海默病的发病也可能始于肠道，与肠道菌群失衡有关。

肠脑轴是肠道和大脑之间复杂的双向沟通网络。在健康人群中，肠道菌群通常是稳定平衡的，与宿主形成互惠共生关系。然而，任何破坏或干扰这种关系的因素都可能导致大脑、消化系统和代谢功能紊乱。

研究表明肠道菌群调节与认知行为的变化有关，通过益生菌、抗生素和粪菌移植调节肠道菌群可以调节宿主的认知行为。应激也可以影响肠道菌群组成，影响大脑与肠道的双向交流；反过来，肠道菌群组成也会影响宿主对应激的反应。尽管肠脑轴双向神经信号通路在调节代谢和营养功能以及代谢综合征、糖尿病、肥胖、焦虑、自身免疫性疾病和应激诱导的神经精神疾病等慢性疾病发生中十分重要，但人们对其仍然知之甚少。

氧化应激、炎症和慢性神经炎症与包括阿尔茨海默病在内的许多中枢神经系统退行性疾病有关。肠道菌群受到遗传、饮食、代谢、年龄、地域、应激、抗生素治疗和益生菌使用等因素的影响。无菌小鼠表现出非空间记忆的缺陷和工作记忆的损伤。 

抗生素会严重干扰肠道菌群的平衡，有研究通过氨苄青霉素处理大鼠一个月后，不仅肠道菌群发生紊乱，血清中的应激反应激素皮质酮的含量也明显升高，同时大鼠出现焦虑样行为和空间记忆的损伤；如果氨苄青霉素处理的同时给大鼠服用益生菌发酵乳杆菌可以恢复肠道菌群平衡，缓解抗生素导致的焦虑样行为和空间记忆能力的损伤。

柠檬酸杆菌是一种革兰氏阴性的致病菌，能导致小鼠短暂的肠炎，改变肠道微生物的组成。柠檬酸杆菌感染不足以改变小鼠的记忆和认知，但同时给感染的小鼠施加一次应激则会导致其非空间识别记忆和工作记忆的降低，而在感染前1 周使用益生菌干预不仅能够有效恢复感染导致的肠道菌群失衡，也能有效地阻止应激诱导的认知行为的改变。

同时，研究发现瑞士乳杆菌能够明显改善慢性束缚应激诱导的大鼠认知功能紊乱，也能明显改善高血氨大鼠的认知行为异常。另有研究表明，瑞士乳杆菌发酵乳能显著改善东莨菪碱诱导的小鼠认知损伤，长双歧杆菌能够明显提高小鼠在新颖物体识别、巴恩斯迷宫和条件性恐惧实验中表现出的学习和记忆能力。

给健康的志愿者服用益生菌发酵的乳制品，会改变大脑连接，fMRI 神经影像学评估发现控制情绪和感觉的中枢脑区受到明显的影响。同样，给健康志愿者服用益生菌也能明显改善受试者应对外界刺激的认知能力。这一系列的动物和人类研究都表明益生菌能够改善认知功能，也说明益生菌在改善老年痴呆患者认知损伤中的潜力。 

那么，在阿尔茨海默病动物模型和阿尔茨海默病患者中益生菌会发挥什么样的作用呢？虽然研究较少，但也证明了益生菌在缓解阿尔茨海默病中的潜力。研究人员在8周龄的阿尔茨海默病模型小鼠的饮水中添加复合益生菌，一共处理16周。研究发现，10周后，也就是18周龄时，与对照组相比，口服益生菌的老年痴呆小鼠在新颖物体识别中会花更多的时间去探索新颖的物体，表明其记忆的改善。24周龄时，口服益生菌的小鼠与年龄匹配的对照组相比仍表现出认知功能的提高。同时，口服益生菌在缓解大脑皮层变薄和脑室扩大等老年痴呆相关的大脑损伤中也表现出有益作用。口服益生菌通过多条途径延缓老年痴呆的进程：益生菌可以改变老年痴呆小鼠的肠道菌群构成及其代谢产物的产生，对炎性细胞因子的产生和胃肠肽类激素的浓度产生积极的影响，恢复泛素-蛋白酶体系统活性和激活自体吞噬作用，进而减少β-淀粉样蛋白的积累，改善老年痴呆小鼠的认知功能。

2016年，来自伊斯兰阿萨德大学等机构的一项随机、双盲临床对照试验发现益生菌可改善阿尔茨海默病患者的认知功能。研究人员一共招募了年龄在60至95岁之间的60名阿尔茨海默病患者，其中一半患者每日摄入200 ml富含四种益生菌的牛奶，而另外一半研究对象则摄入不含益生菌的牛奶，这四种益生菌分别是嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌和两歧双歧杆菌（每种益生菌大约都有4000亿个活菌），为期12周。在研究开始和结束时，研究人员对参与者的血液样本进行生化分析，同时利用简易精神状态评定量表（MMSE）对参与者进行认知功能测试，其中包括一些任务，让参与者写出当前的日期、从100开始逐一减7倒数、说出物体的名称、重复语句以及对图片进行复制等。在整个研究过程中，接受益生菌的参与者的MMSE得分明显升高了，从8.7分增加到了10.6分，但对照组中个体的得分则从8.5分降低到了8.0分。同时，补充益生菌后，患者的高敏C-反应蛋白，胰岛素代谢标记物和血清甘油三酯与极低密度脂蛋白水平得到了改善。这进一步证明了益生菌在缓解老年痴呆中的巨大潜力。

总结

肠道菌群是存在于我们胃肠道生态系统中的一个复杂的微生物群落，对这个复杂而脆弱的生态系统的改变不仅会影响各种胃肠道疾病，还会影响中枢神经系统疾病，比如阿尔茨海默病。阿尔茨海默病是痴呆最常见的一种形式，是一种与认知功能受损相关的神经退行性疾病。痴呆症是全球现代社会面临的最具挑战性的医学问题之一，尽管人们付出了巨大的努力来对抗这种疾病，但医学上的治愈方法仍然难以捉摸。

阿尔茨海默病的特点是细胞外淀粉样蛋白沉积形成的老年斑和细胞内的神经纤维缠结。长期以来，这种神经元细胞内外的异常被认为是导致老年痴呆的病因。大多数治疗老年痴呆的药物也选择以β-淀粉样蛋白为靶点；然而，虽然大部分药物都可以成功的减少大脑中的β-淀粉样蛋白，但是几乎没有一款药物可以延缓阿尔茨海默病的发病进程。

最新的研究发现β-淀粉样蛋白可能是来“救火的”，不是来“放火的”，它扮演的似乎是“消防员”，而不是“纵火犯”的角色。当致病性细菌感染大脑时，可能会导致β-淀粉样蛋白的产生以对抗感染。感染越严重，β-淀粉样蛋白的产生可能越多，导致积累，从而开始损伤神经细胞，诱发炎症。要减少β-淀粉样蛋白的积累，或许可以从减少脑部感染开始，这需要一个健康的肠道。因为健康的肠道本身能够有效地抵御外源病原微生物的感染。而肠道致病菌增多，肠道菌群失衡导致的肠漏（肠道通透性增加）和脑漏（血脑屏障通透性增加）也是导致肠道致病性细菌进入大脑的可能途径之一。维持健康的肠道，保证肠道屏障和血脑屏障的完整性，也可以减少进入大脑的病原菌。

现在，越来越多的证据也表明，肠道菌群可通过肠脑轴调节大脑功能和行为。研究也表明益生菌不仅可以影响肠道菌群，还可以影响认知行为或阿尔茨海默病相关的病理发生。肠道菌群与阿尔茨海默病的相关研究也可能有助于促进新的老年痴呆生物标志物的发现，帮助老年痴呆的早期诊断、预防和治疗。通过健康饮食或益生菌干预调节肠道菌群平衡或将成为治疗阿尔茨海默病的新方向。

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