发布时间：2020/01/13 浏览：58069次
慢性肾病是一个全球性的健康问题，因为它是包括肥胖和2型糖尿病在内的代谢性疾病最常见的并发症之一。
慢性肾病患者还会出现其它共病，比如高血压、高脂血症、肝脏和心血管疾病、胃肠道问题以及认知能力退化。
由于慢性肾病无明显症状，难以识别，故被认为是一种“沉默的杀手”，诊断较晚，预后较差。
慢性肾病在临床上定义为肾功能持续丧失，表现为肾小球滤过率< 60 ml/min或出现蛋白尿持续3个月或以上。
慢性肾病的特征是肾功能逐渐丧失，肾脏结构发生不可逆改变，它的进程可导致心血管并发症并最终导致死亡。
目前的治疗包括减少并发症或使用替代疗法，比如腹膜透析、血液透析和器官移植，但是由于其较高的治疗费用，给家庭和社会带来了极其严重的经济负担。
我们急需寻找一些新的替代疗法，以减轻或延缓其进展。
尿毒素是慢性肾病期间作为食物代谢的产物或由于肾功能丧失而过度产生的，它们对肾脏和其它器官产生了严重的负面影响，因而受到广泛关注。
肠道菌群在一些尿毒素的产生中也发挥重要作用。慢性肾病患者由于尿毒素的环境以及治疗和饮食干预，肠道菌群严重失调，这又会增加尿毒素的产生，进一步恶化肾脏健康。
今天，我们就来一起看看肠道菌群与肾脏健康之间的那些被我们忽视的故事。
肠道细菌与尿毒素
慢性肾病中毒性物质的积累是很常见的，它们是终末期肾病中众多症状和临床并发症的原因。
尿素是肾脏中的主要废物，在慢性患者的血浆中尿素含量显著增加。尿毒素就是指肾衰竭患者体液中浓度明显升高并具有毒性作用的物质。
这些物质在体内浓度上升，可引起肾衰竭患者尿毒症症状和多系统功能紊乱。大约有90种不同的毒性物质是由于肾脏功能下降或肠上皮尿素浓度增加引起的。
人们尝试各种努力以减少它们的产生或增加从人体的排出，然而，由于大多数都与血浆蛋白共价结合，很难清除，腹膜透析或血液透析也只能部分排出它们。
慢性肾病患者的血液尿素浓度高，可以增加肠道通透性，形成一个诱导那些表达尿素酶和尿酸酶的细菌定植的毒性环境，通过转化为氨来降低尿素浓度；
然而，氨会增加肠道pH值，从而促进了引起菌群失调的肠道病原菌的增加，增加尿毒素的产生。肠道菌群产生的尿毒素主要有对甲酚、硫酸对甲酚、葡萄糖苷酸对甲酚、硫酸吲哚酚、吲哚-3-乙酸、氧化三甲胺和草酸。
硫酸对甲酚主要在肠道内产生，肠道厌氧细菌将食物中的苯丙氨酸和酪氨酸转变为对甲酚，大部分对甲酚经肠道黏膜吸收，在肠道上皮细胞磺基转移酶的作用下转化为硫酸对甲酚，小部分对甲酚在肝脏内转化为葡萄糖苷酸对甲酚。
这些物质通常通过肾小管分泌随尿液排出。然而，慢性肾病患者的肾功能下降，导致硫酸对甲酚的排出显著减少，从而在血液中积累，这会增加心血管疾病的风险。
硫酸对甲酚可以增加活性氧的产生，激活NADPH氧化酶，增加caspase-3活性，导致肾小管上皮细胞凋亡增加，加速肾衰竭的进展速度；
硫酸对甲酚也可以通过降低具有抗衰老作用的Klotho基因的表达，导致细胞过早衰老，加重肾组织损伤；硫酸对甲酚还可以抑制细胞内超氧化物歧化酶的表达，使肾脏的抗氧化能力下降，促进肾功能减退。
硫酸吲哚酚和吲哚-3-乙酸是由表达色氨酸酶的肠道细菌产生的小分子，这些肠道细菌能够将色氨酸代谢为吲哚，吲哚在肠道内可代谢为吲哚-3-乙酸，在肝脏内可转化为硫酸吲哚酚。
硫酸吲哚酚和吲哚-3-乙酸是芳基烃类受体激活的主要靶点，可激活炎症级联反应，增加白介素黏附分子的表达。
在肠道中，硫酸吲哚酚可增加肠道通透性，它还参与自由基的产生。
硫酸吲哚酚或吲哚-3-乙酸的增加也与动脉粥样硬化的发生有关，会增加心血管疾病的发生风险。
在慢性肾病患者的心脏中，硫酸吲哚酚会增加活性氧的产生，导致促炎症和促纤维化细胞因子的释放，从而导致纤维化的发生。
氧化三甲胺可以从日常饮食中摄入，也可由食物中的胆碱、磷脂酰胆碱、左旋肉碱和卵磷脂通过肠道微生物代谢合成。
它们首先在肠道细菌的作用下产生三甲胺；然后，三甲胺在肝脏中被黄素单氧化酶氧化产生氧化三甲胺。
高水平的氧化三甲胺参与心血管损伤，引发动脉粥样硬化综合征，这可能增加终末期肾病患者的心血管疾病和死亡风险。
草酸是肝脏中氨基酸和抗坏血酸分解代谢的最终产物，它也可以从饮食中获得。在慢性肾病患者中可观察到血浆草酸浓度显著升高。
肾脏中草酸的沉积可导致炎症和纤维化及进行性肾衰竭；
此外，高草酸浓度还与动脉粥样硬化、心血管疾病、关节损伤和肾结石形成有关。
慢性肾病和肠道菌群
慢性肾病患者由于肾小球滤过率的降低导致许多有毒物质的产生和积累。
在慢性肾病患者的腹膜透析液中至少发现有90种不同的毒性分子，这些毒性分子的存在可造成肠道毒性环境。
那么，这种毒性环境会改变肠道菌群吗？
当然，不同病因的终末期肾病患者的肠道菌群发生了变化，其主要变化发生在假单胞菌科。
慢性肾病患者致病性肠道细菌的定植增加，这些细菌通常表达尿素酶、色氨酸酶以及转化芳香族氨基酸的酶，产生对甲酚或吲哚，它们是尿毒素硫酸对甲酚或硫酸吲哚酚的前体。这些分子会加重慢性肾病患者的病情。
终末期肾病期间尿素的增加是否改变或增加能够表达尿酸酶和尿素酶的肠道细菌的数量呢？以及它们的表达是否对肾脏造成更大的损害呢？
研究人员比较分析了不同病因的终末期肾病患者的肠道菌群。
结果发现，终末期肾病患者中发现的19个显著增加的细菌科中有12个具有尿素酶活性（交替单胞菌科、纤维素单胞菌科、梭菌科、皮杆菌科、肠杆菌科、盐单胞菌科、甲基球菌科、微球菌科、莫拉菌科、多囊粘菌科、假单胞菌科和黄单胞菌科），至少5个与尿酸酶活性有关（纤维素单胞菌科、皮杆菌科、微球菌科、多囊粘菌科和黄单胞菌科），3个具有色氨酸酶活性（梭菌科、肠杆菌科和疣微菌科），以及2个具有对甲酚产生相关酶活性（梭菌科和肠杆菌科）；有趣的是，研究也观察到终末期肾病患者中乳酸杆菌科和普氏菌科细菌数量减少，这些细菌表达参与疾病保护过程的丁酸激酶基因。
所以，终末期肾病导致肠道尿素浓度发生重要变化，这些变化可能导致肠道中利用尿素作为能量来源的细菌的生长，这些细菌水解尿素增加氨的产生，这又会增加肠道pH值，使得一些原本不适宜生存的有害细菌繁殖起来，引起管腔性肠炎和增加肠道通透性，这又会增加尿毒素的吸收。
结果就是，肾脏功能进一步恶化。
肠道细菌在尿毒素硫酸吲哚酚的产生中也起着中心作用。
比如，多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）具有色氨酸酶活性，能够将色氨酸转化为吲哚，吲哚在肝脏内可转化为硫酸吲哚酚。
与定植正常的多形拟杆菌相比，给无菌小鼠定植一种色氨酸酶基因缺失的突变的多形拟杆菌不能检测到血清或尿液中硫酸吲哚酚的产生。
那么，环境干预（比如饮食变化）是否可以改变肠道产吲哚细菌的丰度呢？
研究人员给无菌小鼠定植了多种不同的肠道细菌，其中包括产吲哚的多形拟杆菌和不产吲哚的粪拟杆菌（B. caccae）。
首先，小鼠被喂以正常的食物，然后改为富含低聚果糖的食物，这种食物优先促进粪拟杆菌的生长而抑制多形拟杆菌的生长。
不出所料，细菌群落发生了变化，尿液中硫酸吲哚酚的水平也显著下降。
这些结果都表明，肠道菌群的存在在尿毒素的产生中起着至关重要的作用，通过调整饮食可以改变尿毒素的水平。
慢性肾病也可以增加产对甲酚的细菌的增殖，而一些产丁酸的细菌明显减少了，这与促炎症的环境有关。
因此，慢性肾病状态可能通过两种方式影响肠道菌群：增加尿毒素的积累和炎症，促进肾脏保护性分子的减少。
氧化三甲胺是心血管疾病的风险因素，也是导致肠道炎症、动脉粥样硬化和肾纤维化的常见原因，它还会增加慢性肾病的死亡风险。
慢性肾病患者中氧化三甲胺的水平明显升高。慢性肾病患者中来自γ-变形菌纲的机会致病菌比例增加，而罗斯氏菌属、粪球菌属和瘤胃球菌科的一些有益细菌减少；
此外慢性肾病患者中一些参与胆碱、甜菜碱、左旋肉碱和三甲胺代谢的一些微生物基因发生了变化，这些基因参与氧化三甲胺的生物合成。
当把慢性肾病患者的肠道细菌转移到无菌小鼠后，这些小鼠也会表现出血浆氧化三甲胺的水平升高。
因此，慢性肾病患者肠道菌群的改变可能导致肠道内氧化三甲胺的过量产生，从而导致慢性肾病患者中多种并发症的发生。
肠道菌群对尿毒素的积累到底有多重要呢？
研究人员在无菌小鼠和正常拥有肠道菌群的小鼠中诱导了肾衰竭，然后检测了它们的血浆、粪便和尿液中的代谢物。
肾衰竭的无菌小鼠血浆代谢物发生了显著变化。
在检测到的183种物质中，肾衰竭的无菌小鼠血浆中11种物质的水平显著低于拥有正常菌群的肾衰竭小鼠。
这11种物质被认为是微生物来源的尿毒素，其中包括硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚和氧化三甲胺。
这些物质根据其来源可以分为三类：第一类是完全来自于肠道微生物，第二类是来自于宿主和肠道微生物，第三类是来自于肠道微生物和饮食。
此外，肾衰竭的无菌小鼠中短链脂肪酸也消失了，肠道尿素和氨基酸利用率降低，而且表现出更严重的肾功能损伤。
肠道微生物来源的短链脂肪酸以及高效的氨基酸利用率可能具有肾脏保护作用，这些因素的缺失可能会加重肾衰竭无菌小鼠的肾脏损害。
因此，肠道微生物对于有害的尿毒素的产生有重要贡献，但是，没有肠道微生物的存在又会对慢性肾病的进程产生有害影响。
总之，各种研究表明肠道菌群在慢性肾病中的重要性，比如：肠道菌群在一些尿毒素的产生中至关重要；肠道菌群的缺失又会加重慢性肾病的预后。
肠道菌群失调在终末期肾病中也有重要的作用，尿素的过量产生促进了正常菌群的失衡，导致致病性细菌的增加，而保护性细菌减少，从而导致一个炎症性环境，促进慢性肾病的进程。
结论
慢性肾病是一种多因素的疾病，与其它一些并发症相关，使其治疗变得非常复杂，主要是通过一些辅助治疗，避免肾功能的进一步丧失。
肠道菌群是健康与疾病的重要贡献者，因为它们通过帮助消化吸收增加能量来源，并为宿主提供矿物质、蛋白质和一些辅助因子。
在慢性肾病中，肠道菌群失调增加了尿毒素的产生。
因为肾脏功能障碍增加了尿素浓度，导致肠道菌群的改变，这些变化导致一些具有抗炎症作用和保护性作用的细菌减少，而促进一些代谢尿素及其衍生物的细菌生长，但这同时又会促进尿毒素的产生，包括硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚和氧化三甲胺。
这些尿毒素激活多个细胞过程，诱导氧化环境、炎症、纤维化发生和细胞凋亡，导致多器官功能衰竭。
肠道菌群为降低慢性肾病患者尿毒素的水平和减少损伤提供了新的靶点。
通过益生菌、益生元或饮食干预调节肠道菌群，来增加尿素的代谢，减少尿毒素的产生，或许可以帮助改善慢性肾病患者的生活质量，预防更多的并发症和延长患者的寿命。
